Nrf2介导的代谢重编程促使调节性T细胞在肝细胞癌中聚集

《Nature Communications》：Nrf2-mediated metabolic reprogramming drives regulatory T cell accumulation in hepatocellular carcinoma

　　

摘要

调节性T细胞（Treg）过度招募和/或激活进入肿瘤微环境会削弱抗癌免疫功能。因此，靶向Treg是一种有望扭转肿瘤微环境免疫抑制特性的策略。在本研究中，我们探讨了肝细胞癌的发展如何影响组织驻留Treg的分子机制。非肿瘤区域的肝脏中的Treg代谢活性较低，且容易发生凋亡。而浸润在肝细胞癌中的Treg则会在富含乳酸的肿瘤微环境中激活核因子红素2相关因子-2通路，这一通路能够协调氧化还原平衡与线粒体功能，从而促进Treg的代谢活性、存活能力以及抑制功能。通过特异性消除Treg中的Nfe2l2基因或使用药物系统性地抑制该通路，可阻止肿瘤内Treg的积累，进而抑制癌症生长。此外，那些体内Treg数量较多且Nrf2活性较高的晚期肝细胞癌患者，在接受阿特朱单抗/贝伐珠单抗治疗后的无进展生存期更短。我们认为Nrf2是一个可行的靶点，通过干扰Treg在肿瘤微环境中的代谢适应，可以重新平衡效应性免疫细胞与调节性免疫细胞之间的比例，从而减缓癌症进展。