通过基因或药物抑制肝脏TMEM141，可经由ROS-HNF4α信号通路减轻MASH及纤维化

《Nature Communications》：Genetic or pharmacological inhibition of hepatic TMEM141 attenuates MASH and fibrosis via the ROS-HNF4α signaling pathway

　　

摘要

由于肥胖和遗传易感性的影响，与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）及其更严重的形式——与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）已在全球范围内成为一种流行病。本研究发现，一种功能尚不完全清楚的跨膜蛋白141（TMEM141）是调控MASH及与之相关的纤维化的关键因子。在MASLD/MASH患者以及相关小鼠模型中，由于微小RNA-149水平升高，肝脏中的TMEM141表达量减少。出乎意料的是，通过基因手段使肝细胞中的TMEM141失活，可以抵御高脂肪/胆固醇/果糖（HFCF）饮食引发的MASLD/MASH，而人类TMEM141在肝脏中的过度表达则会加重这种病症。研究还表明，TMEM141定位于线粒体内部，并与线粒体复合体I相互作用，从而调控活性氧的生成。抑制TMEM141的表达可减少活性氧的产生，同时诱导肝细胞核因子4α（HNF4α）的活化；但在缺乏HNF4α的情况下，这种机制无法防止HFCF饮食引发的MASH或纤维化。最后，利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc)-siTmem141药物来抑制肝脏中的TMEM141表达，能够显著改善HFCF饮食导致的MASH和纤维化状况。这些研究结果凸显了TMEM141在MASH发展过程中的关键作用，同时也表明针对肝脏中的TMEM141展开干预可能是一种治疗MASH及相关纤维化的有效策略。