在肝细胞癌中，HBx通过CUL4A/CUL4B–DDB1通路下调TFEB，从而扰乱溶酶体功能

《Cells》：HBx Downregulates TFEB via the CUL4A/CUL4B–DDB1 Axis to Disrupt Lysosomal Function in Hepatocellular Carcinoma Cells

　　

摘要

乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是全球范围内的重大健康问题，慢性感染会导致严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌（HCC）。HBV编码的X蛋白（HBx）通过调控宿主细胞内的各种过程，如自噬和溶酶体功能，在病毒复制及疾病发生过程中起着关键作用。然而，HBx究竟如何破坏溶酶体的生成以及自噬降解机制目前仍不清楚。在本研究中，我们发现HBx会下调溶酶体生成的调控因子EB（TFEB），从而导致溶酶体酸化功能受损以及自噬体与溶酶体的融合障碍。从机制上来看，HBx通过CUL4A（Cullin 4A)/CUL4B（Cullin 4B)-DDB1（DNA损伤结合蛋白1）E3泛素连接酶复合物来下调TFEB，这一过程依赖于HBx中的DDB1结合结构域。那些在DDB1结合方面存在缺陷的HBx突变体（HBx^R96E和HBx^ΔDBD）无法下调TFEB或破坏溶酶体功能。总体而言，我们的研究揭示了HBx通过CUL4A/CUL4B–DDB1依赖性的TFEB下调来破坏溶酶体功能的途径，这为理解HBV相关的肝脏疾病提供了新见解，同时也为治疗干预提供了潜在靶点。