C1q和免疫球蛋白介导成年脑中依赖活动的突触丢失

《SCIENCE》：C1q and immunoglobulins mediate activity-dependent synapse loss in the adult brain

　　

编辑总结

突触丢失是阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的重要特征。在与阿尔茨海默病相关的疾病模型中，经典补体级联反应中的核心蛋白C1q的沉积会导致突触丢失。Crowley等人发现，神经元过度活跃会引发C1q在突触靶位点的沉积，同时伴有B细胞的聚集，进而导致突触成分的丢失（详见Miarka和Prinz的观点文章）。在已经存在神经元过度活跃的阿尔茨海默病模型中，抑制这种过度活跃可降低C1q的沉积，从而部分恢复突触成分的丢失。有趣的是，B细胞产生的免疫球蛋白M也参与了由活动引发的突触丢失。这些发现表明神经元活动是调节成年大脑中C1q介导的突触丢失的关键因素，同时也揭示了免疫球蛋白在这一过程中的重要作用。——Mattia Maroso

结构化摘要

引言

突触消除是一个涉及小胶质细胞和经典补体级联反应的基本过程，但究竟是何种机制决定了该级联反应的起始成分C1q会攻击哪些突触，目前仍不完全清楚。神经元活动会影响突触连接，但它是否通过与补体通路的相互作用来调节成年大脑中的突触丢失，包括在阿尔茨海默病等疾病中的表现，目前尚无定论。在外周组织中，与抗原结合的免疫球蛋白可以将C1q引向目标位置，这表明适应性免疫机制也可能参与中枢神经系统中的补体依赖性突触消除过程。

研究思路

我们旨在探究神经元活动是否决定了成年大脑中的补体依赖性突触消除。此外，通过无偏的空间转录组分析，我们还想了解在电路活动发生变化的情况下，适应性免疫成分是否也会发挥作用。为此，我们在成年野生型小鼠的海马体特定回路中调控神经元活动，观察其对突触及神经免疫相互作用的影响，并在阿尔茨海默病小鼠模型中进一步验证这些结果。

研究结果

通过化学遗传学和药理学方法在成年野生型小鼠中诱发神经元过度活跃，会导致以C1q为介导的、具有区域性和输入特异性的突触末端丢失。相反，在阿尔茨海默病小鼠模型中抑制神经元过度活跃可减少C1q的沉积，从而部分恢复突触密度，这说明在生理状态和疾病状态下，活动状态都与补体介导的突触丢失之间存在关联。

通过对化学遗传学激活的野生型小鼠大脑进行空间转录组分析，我们发现在与活动增强区域相邻的软脑膜微环境中，存在B淋巴细胞系细胞（包括分泌抗体的细胞）的活性依赖性积累。B细胞受体测序和光转换实验进一步证实了这些细胞来源于硬脑膜，并定位于活动强度不同的海马体区域。在突触层面，超分辨率成像显示免疫球蛋白M与C1q定位的突触末端存在关联。基因干预实验则表明，分泌的IgM及其抗原特异性会促进C1q的沉积以及突触丢失。

结论

这些发现表明神经元活动是调节成年大脑中补体依赖性突触消除的关键因素。此外，它们还支持这样一种观点：在野生型小鼠因神经元过度活跃而出现的突触丢失过程中，B淋巴细胞系细胞和IgM发挥了作用，推动了C1q介导的突触丢失。总体而言，这些研究支持这样一种模型：即活动状态与先天免疫机制相互关联，共同介导突触消除过程，而适应性免疫成分则起到了进一步的调节作用。

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神经元活动调节通过先天性和适应性免疫成分促使突触优化。

穿孔路径神经元的活动增强会导致未激活的囊泡谷氨酸转运蛋白2预突触末端丢失。在这种情况下，突触丢失是由小胶质细胞释放的C1q以及被招募到海马体的、能分泌抗原特异性IgM的B细胞共同导致的。相反，抑制穿孔路径神经元的活动则会减少淀粉样β蛋白和C1q的量，从而恢复Homer1类突触后末端。该图由BioRender.com制作。CA：角回；DG：齿状回；DGML：齿状回分子层；EC：内嗅皮层；ASC：分泌抗体的细胞。

摘要

经典补体级联反应的起始成分C1q在发育和疾病过程中都会介导突触消除，但其沉积在突触上的触发因素至今仍不明确。通过体内化学遗传学方法，我们发现神经元过度活跃会导致成年海马体中出现区域性、依赖C1q的突触丢失。在阿尔茨海默病小鼠模型中抑制穿孔路径的神经元过度活跃，可减少局部淀粉样β蛋白的含量和C1q的沉积，从而部分缓解突触丢失现象。通过结合空间转录组分析、活细胞追踪和超分辨率显微镜技术，我们发现，在生理状态下，成年海马体中的分泌抗体的B细胞系细胞会与C1q介导的、由活动强度决定的突触丢失存在关联。综上所述，这些发现将神经元过度活跃与成年大脑中C1q介导的突触丢失联系起来，同时表明免疫球蛋白也是这一过程中的重要参与者。