CARM1表观遗传酶会抑制癌症免疫中交叉呈递的树突状细胞功能

《SCIENCE》：The CARM1 epigenetic enzyme inhibits cross-presenting dendritic cell function in cancer immunity

　　

编辑总结

树突状细胞在癌症免疫中起着关键作用，因为它们能够激活针对肿瘤的T细胞。因此，通过药物手段选择性地增强树突状细胞的功能，有望成为一种有效的癌症免疫疗法。张等人发现，针对表观遗传酶CARM1进行治疗，可提升树突状细胞激活肿瘤特异性T细胞的能力，进而增强肿瘤免疫反应。树突状细胞能够从耐受状态转变为免疫刺激状态，而CARM1抑制剂可提高参与树突状细胞激活的关键转录因子的染色质可及性。CARM1能够整合多种细胞因子受体的信号，以表观遗传方式调节树突状细胞的功能，其中包括具有免疫抑制作用的转化生长因子-β，该因子可直接调控CARM1的表达。将小分子CARM1抑制剂与靶向新抗原的癌症疫苗一起使用，可提高疫苗的效果，并促进新抗原特异性T细胞的增殖。——普里西拉·N·凯利

结构化摘要

引言

要实现有效的癌症免疫保护，需要两种主要免疫细胞群体协同作用：树突状细胞和T细胞。树突状细胞会将凋亡癌细胞中的抗原呈递给T细胞，从而促使T细胞被激活并浸润到肿瘤中。尽管在提升T细胞在癌症免疫中的作用方面已取得很大进展，但针对肿瘤浸润性树突状细胞的有效治疗策略仍有待开发。其中尤其值得关注的是cDC1s（I型常规树突状细胞），这类树突状细胞具有独特的功能，能够将凋亡肿瘤细胞中的抗原“交叉呈递”给作为肿瘤免疫中细胞毒性效应细胞的CD8 T细胞。

研究依据

树突状细胞能够根据细胞因子和模式识别受体的信号，从耐受状态转变为高度的免疫刺激状态。我们研究了CARM1（共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1）这一表观遗传酶在cDC1s中的作用，该酶通过甲基化染色质相关蛋白上的精氨酸残基，作为多种转录因子的转录共激活因子。此前已有研究表明，CARM1可作为致癌转录因子的转录共激活因子，从而在癌细胞自身功能中发挥作用，包括c-Myc。

研究结果

我们发现，使cDC1中的Carm1基因失活后，这些细胞将凋亡癌细胞中的抗原交叉呈递给CD8 T细胞的能力得到提升，进而促进了T细胞的激活和增殖。在cDC1中条件性失活Carm1后，可增加活化后的细胞毒性效应T细胞对肿瘤的浸润，同时还能使耐药癌细胞对PD-1抑制产生敏感反应。不过，在健康小鼠中，cDC1中的Carm1失活并未对其正常功能产生明显影响。

肿瘤浸润性的Carm1缺陷型cDC1会过度表达许多与自身激活相关的基因，包括那些参与主要组织相容性复合体抗原呈递、共刺激以及核因子κB通路的基因。在表观遗传层面，Carm1缺陷型cDC1中BATF3和RelA（NF-κB）转录因子作用位点的染色质可及性更高。这种转录变化仅出现在cDC1中，而相关的cDC2细胞则没有，这可能是因为BATF3转录因子对cDC1的功能至关重要，但对cDC2而言并非必需。机制研究显示，cDC1中的CARM1 mRNA水平受肿瘤微环境中相关细胞因子的调控：具有抑制作用的转化生长因子-β会升高CARM1 mRNA水平，而具有刺激作用的1型干扰素和肿瘤坏死因子-α则会抑制CARM1的表达。因此，CARM1能够整合多种细胞因子信号，来调控cDC1的表观遗传程序。

将小分子CARM1抑制剂与基于新抗原的癌症疫苗一起使用，可促进cDC1的招募，并增加新抗原特异性T细胞的增殖，从而实现更持久的肿瘤控制效果。这一机制在由造血干细胞分化而来的人类cDC1中也存在。在人类cDC1中，CARM1基因失活或使用小分子抑制剂，可提升MHC-I[人类淋巴细胞抗原（HLA）–ABC]和MHC-II（HLA-DR）蛋白以及共刺激分子的表达。人类Carm1缺陷型cDC1能更高效地将内源性肿瘤抗原交叉呈递给CD8 T细胞。

结论

CARM1是肿瘤免疫中调控cDC1功能的重要表观遗传因子，它能整合肿瘤微环境中的关键细胞因子信号。通过小分子药物靶向CARM1，有望选择性地增强cDC1在癌症免疫过程中的功能。

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靶向CARM1表观遗传酶可增强癌症免疫过程中的树突状细胞功能。

(A) 由于TGFβ诱导CARM1表观遗传酶的表达上升，肿瘤中的cDC1功能会受到损害。 (B) 在cDC1中抑制CARM1的表达，可增加其向肿瘤的浸润、向肿瘤引流淋巴结的迁移，以及向CD8 T细胞交叉呈递肿瘤抗原的能力，从而提升肿瘤免疫反应。

摘要

癌症免疫过程需要能够交叉呈递抗原的I型常规树突状细胞（cDC1s），这类细胞可引发T细胞介导的免疫反应，但目前用于增强肿瘤内cDC1功能的疗法还不够理想。我们发现表观遗传酶CARM1（共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1）是一种选择性负调控因子，它能够抑制cDC1s的癌症抗原呈递功能，但对cDC2s则无此作用。使Carm1基因失活后，可促进cDC1的抗原交叉呈递、激活以及其在肿瘤中的积累；而CARM1抑制剂则可通过癌症新抗原疫苗，增强cDC1对T细胞的激活作用。CARM1抑制可提高对cDC1功能和激活至关重要的BATF3-Jun和RelA位点的染色质可及性。转化生长因子-β能够调控Carm1的表达，这说明CARM1失活可在不改变cDC1正常平衡的情况下，提升肿瘤内的cDC1功能。这些研究表明，CARM1是增强小鼠和人类cDC1抗肿瘤功能的潜在治疗靶点。