一条催乳素（prolactin）敏感的神经环路驱动小鼠与幼崽的母性互动

《SCIENCE ADVANCES》：A prolactin-receptive neural circuit drives maternal interactions with pups in mice

　　

下丘脑内侧视前区（medial preoptic area, MPOA）驱动母性行为的发生。尽管催乳素（prolactin）在MPOA中的作用对于产后母性行为的起始至关重要，但催乳素如何作用于潜在的神经环路以调节母性行为的不同方面仍不清楚。在此，研究人员确定了一条从MPOA投射至腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）的催乳素（prolactin）敏感投射，该投射在与幼崽互动期间被特异性激活。激活这一催乳素敏感的MPOA-VTA投射刺激了处女雌性小鼠与幼崽的母性互动增加，而去除该投射内的催乳素作用则阻止了产后母崽互动的增加。催乳素敏感的MPOA-VTA神经元调节伏隔核（nucleus accumbens, NAc）中的多巴胺（dopamine, DA）释放，该投射的刺激诱导多巴胺释放并增加幼崽互动，而抑制则阻断了幼崽诱导的NAc多巴胺释放。这些数据定义了一条催乳素敏感的神经环路，其通过与奖赏通路结合来驱动母亲与新生后代互动的动机增强。

该研究发表于《SCIENCE ADVANCES》。研究背景方面，哺乳动物母性照料对后代生存发育至关重要，其中下丘脑内侧视前区（medial preoptic area, MPOA）是调控朝向后代的母性反应的核心节点。MPOA神经元具有高度异质性，虽已知雌激素受体1（Estrogen receptor 1, Esr1）表达神经元、甘丙肽（galanin）表达神经元等参与母性行为，且催乳素（prolactin）及其受体（prolactin receptor, Prlr）在MPOA的作用对产后母性行为维持极为关键，MPOA特异性删除Prlr会导致母鼠产仔后弃养，但催乳素在MPOA调控的具体母性行为方面及潜在神经环路机制尚不明晰，因此研究人员旨在表征MPOA中Prlr表达神经元（MPOA^Prlr）并明确其对母性行为的贡献。

研究人员主要关键技术方法包括：使用Prlr-Cre及Prlr^lox/lox小鼠（C57BL/6J背景，成年3至6月龄，产后哺乳期母鼠及刺激用2至7日龄幼崽）开展体内GCaMP纤维光度法记录神经元实时活动；采用逆行Cre依赖性腺相关病毒（AAV^retro）追踪MPOA^Prlr神经元投射靶点；运用光遗传学（如AAV9-EF1a-DIO-hChR2-mCherry）激活投射、化学遗传学（如AAV^retro-hSyn-DIO-hM4D(Gi)-mCherry结合DREADD激动剂deschloroclozapine, DCZ）抑制神经元活动；结合GRAB_DA2m荧光多巴胺传感器在NAc进行光纤记录多巴胺释放；以及离体脑片全细胞膜片钳电生理验证神经元兴奋性，辅以攀爬屏障测试、T型迷宫等行为学范式评估母性动机与互动。

研究结果如下：

Prolactin-receptive neurons in the MPOA are activated by interactions with pups, an effect that is primarily driven by pup olfactory signals。研究人员通过体内GCaMP纤维光度法记录发现，MPOA^Prlr神经元在雌鼠与幼崽互动时被特异性激活，且哺乳期激活水平显著高于处女期；系统分离感官模态显示，幼崽嗅觉线索（污染垫料）是驱动其激活的主因，3D打印仿制幼崽（视觉）及幼崽超声叫声（听觉）无此效应，硫酸锌诱导嗅觉丧失后该神经反应完全消失，表明MPOA^Prlr神经元主要接收编码幼崽特异信息的嗅觉通路输入。

MPOA^Prlrneurons project to the VTA, with VTA-projecting MPOA^Prlrneurons activated during interactions with pups。研究人员通过逆行示踪发现，向VTA的催乳素敏感输入最密集源于MPOA及终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis, BNST），多数向VTA投射的MPOA^Prlr神经元不向内侧杏仁核（medial amygdala, MeA）发送侧支，且约67.8%不共表达Esr1；纤维光度法记录显示，向VTA投射的MPOA^Prlr神经元在靠近幼崽攀爬屏障及首次互动时激活，远离幼崽时活性下降，筑巢时无变化，特异性响应主动探究幼崽。

VTA-projecting MPOA^Prlrneurons promote interaction with pups。研究人员光遗传刺激处女雌鼠向VTA投射的MPOA^Prlr神经元，诱导其快速攀爬屏障及在T型迷宫接近幼崽，显著增加母崽互动频次，但对相似大小乐高积木无影响，且不诱导幼崽或物体衔回，也不影响焦虑样行为；而光刺激向MeA投射的MPOA^Prlr神经元无此效应，证实该VTA投射亚群特异性促进幼崽互动而非所有MPOA^Prlr群体的共同功能。

Prolactin receptor expression in VTA-projecting MPOA neurons is necessary for increased maternal-pup interactions in postpartum females。研究人员在Prlr^lox/lox雌鼠VTA注射AAV^retro-EF1a-IRES-Cre删除向VTA投射神经元的Prlr，产后哺乳期测试显示，与对照相比，删除组母崽互动显著减少，但不影响攀爬屏障、接近幼崽及衔回行为，表明VTA投射MPOA神经元的Prlr表达是产后母崽互动增加的必要条件，且该效应特异地针对互动而非其他母性成分。

VTA-projecting MPOA^Prlrneurons modulate DA release into the NAc, with VTA-projecting MPOA^Prlrneuronal activity required for pup-induced NAc DA release。研究人员联合光遗传与纤维光度法发现，无幼崽时光刺激MPOA^Prlr在VTA的神经末梢可依赖刺激模式（20 Hz，2、4、10 s）诱导NAc多巴胺释放；化学遗传抑制该投射后，对照组幼崽互动诱导NAc多巴胺释放稳定，而hM4D(Gi)组DCZ给药后该释放完全被抑制，伴随接近幼崽潜伏期延长，证实该环路活动是幼崽诱导NAc多巴胺释放及奖赏通路激活所必需的。

讨论部分总结：研究人员揭示了一条催乳素敏感的MPOA-VTA神经环路，在母性行为的广泛范畴内选择性促进母亲与幼崽互动的动机。MPOA中Prlr表达神经元在幼崽互动时激活，其中向VTA投射的亚群诱导NAc多巴胺释放，催乳素通过该环路增强产后聚焦幼崽的母性行为以利存活。该MPOA^Prlr群体与Esr1+群体不同，主要被嗅觉门控，不参与衔回（由性激素敏感种群调控），且VTA本身无Prlr表达，催乳素通过此间接环路调节多巴胺。催乳素作为信号促使母亲留驻幼崽旁，与其外周泌乳功能协同；该机制可能涉及JAK/STAT5转录通路介导的神经元可塑性。此环路在两性亲代行为中可能保守。研究明确了激素敏感环路调控母性行为的高度特异性，激活该环路足以在处女鼠增加互动，且其内催乳素信号是产后互动增加所必需。

研究结论部分翻译：这些数据揭示了一条催乳素（prolactin）敏感的MPOA-VTA神经环路，在母性行为的更广泛背景下选择性促进母亲与幼崽互动的动机。虽然母性行为涵盖一系列多样的行为，但与幼崽互动并留驻的信号对于确保幼崽保暖及充足吸吮以满足营养需求至关重要。催乳素受体（prolactin receptor）表达的MPOA神经元在幼崽互动期间被激活，其中一部分投射至腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）以诱导伏隔核（nucleus accumbens, NAc）中的多巴胺（dopamine, DA）释放。这种升高的多巴胺似乎是产后雌性强化幼崽互动所必需的，催乳素作用于该环管内以实现关键的早期产后幼崽聚焦母性行为增加，这对幼崽存活至关重要。

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