先天性 blindness 降低人类视觉 cortex 中的 myelination

《SCIENCE ADVANCES》：Congenital blindness reduces myelination in human visual cortex

　　

感觉经验对于皮层成熟至关重要，但其缺失的细胞后果在人类中仍知之甚少。利用体内亚毫米3 T和7 T MRI以及超高梯度扩散MRI，研究人员研究了先天性blindness对人类早期视觉cortex的影响。盲人个体显示出降低的R2^*（有效横向弛豫率）和MT_sat（磁化转移饱和）——铁和myelin的标记物——以及增加的扩散性（MD、RD、AD）、方向分散性（ODI）和减少的神经突密度（NDI）在灰质和浅层白质中。皮层厚度在盲人个体中增加，并与较低的myelin和铁相关，质疑了长期以来的假设认为厚度增加主要反映了修剪中断。研究人员的结果没有提供修剪中断的直接证据。然而，它们表明减少的myelination和oligodendrogenesis（少突胶质细胞生成）是先天性blindness的关键效应，并强调了感觉输入在塑造和稳定皮层回路中的关键作用。

**论文解读：先天性盲导致人类视觉皮层髓鞘形成减少**

**研究背景与问题**
在人类大脑发育早期，感觉经验对皮层成熟至关重要。然而，感觉缺失的细胞后果在人类中仍不明确。传统MRI研究显示，先天性盲人早期视觉皮层（V1-V3）的皮层厚度增加，这通常被归因于发育性修剪（pruning）的减少，即冗余神经连接的消除受损。但新证据表明，皮层厚度变化可能反映髓鞘形成的改变，因为髓鞘化影响MRI对比度。因此，研究者提出一个关键问题：先天性盲人的皮层厚度增加主要是由修剪减少还是髓鞘形成减少驱动？为解答这一问题，研究采用了先进的定量MRI（qMRI）和扩散MRI（dMRI）技术，以高空间分辨率和组织特异性在体观察微结构变化。

**研究内容与结论**
研究人员招募了24名先天性盲人和24名年龄、性别匹配的视力正常对照，利用7 T和3 T MRI系统（包括高梯度Connectom扫描仪）获取亚毫米级qMRI和dMRI数据，覆盖早期视觉皮层V1-V3及浅层白质（SWM）。通过多参数映射（MPM）和NODDI模型，测量了R1、R2^*、MT_sat、PD、MD、RD、AD、NDI和ODI等指标，并分析皮层厚度与这些指标的关系。研究假设：若修剪减少占主导，预期盲人组中R1、R2^*、MT_sat、ODI、NDI增加，PD、MD、AD降低；若髓鞘形成减少占主导，则预期R1、R2^*、MT_sat、NDI降低，而PD、MD、RD增加。

结果发现：盲人组在灰质中R2^*和MT_sat显著降低（尤其在V1），且MD、RD、AD升高，NDI在深层皮层降低；浅层白质中R2^*降低，MD、RD、AD升高，NDI在V2、V3下降低，ODI在V1下升高。主成分分析（PCA）提取的PC1（反映髓鞘-神经突密度轴）在盲人组中显著降低，PC2（反映纤维方向一致性）在V2、V3中升高。皮层厚度在V2中增加，且与R2^*、R1呈负相关，提示较厚皮层与较低髓鞘和铁含量相关。这些模式与髓鞘形成减少的预测一致，而未观察到修剪减少的典型微结构特征。

**重要意义**
该研究发表在《SCIENCE ADVANCES》，首次在人类中提供多模态体内证据，表明先天性盲导致早期视觉皮层髓鞘形成和少突胶质细胞生成减少，挑战了长期以来认为修剪减少是皮层厚度增加主要机制的假设，强调感觉输入在调控髓鞘发育中的关键作用。

**主要关键技术方法**
研究使用7 T和3 T MRI（包括高梯度Connectom系统）进行亚毫米级定量多参数映射（MPM）和超高梯度扩散MRI，结合光学前瞻性运动校正。通过NODDI模型估计神经突密度（NDI）和方向分散（ODI），利用Benson图谱定义V1-V3区域，并采用等体积分层法从皮层深度和浅层白质中采样qMRI和dMRI参数。样本来自波兰克拉科夫和德国莱比锡的24名先天性盲人及24名视力正常对照（年龄、性别匹配）。

**研究结果**

**1. 早期视觉皮层微结构组间差异**
- **盲人个体R2^*和MT_sat降低**：3 T和7 T数据均显示盲人组V1-V3中R2^*和MT_sat显著降低，效应在V1最大，提示铁和髓鞘含量减少。
- **盲人个体AD、MD、RD增加**：MD和RD在盲人组整体升高，AD在V2、V3升高，进一步支持髓鞘形成减少。
- **盲人深层皮层神经突密度降低**：NDI在深层皮层显著降低，浅层无差异，ODI无显著变化，提示髓鞘化减少。
- **多变量模式**：PCA显示PC1（髓鞘-神经突密度轴）在盲人组评分降低，PC2（纤维方向一致性）在V2、V3评分升高，表明盲人组髓鞘相关信号减弱，纤维方向一致性增强。

**2. 早期视觉皮层下浅层白质微结构组间差异**
- **盲人个体R2^*降低**：SWM中R2^*在盲人组整体降低，支持髓鞘和铁含量减少。
- **盲人个体AD、MD、RD增加**：MD和RD在盲人组整体升高，AD在V2、V3下升高。
- **盲人个体NDI降低、ODI升高**：NDI在V2、V3下降低，ODI在V1下升高，提示纤维方向更分散。
- **多变量模式**：PC1在盲人组所有ROI评分降低（效应在V2、V3最大），PC2在V2、V3评分升高，进一步证实髓鞘形成减少，纤维方向一致性增强。

**3. 皮层厚度与微结构及表面积的关联**
- **盲人V2皮层厚度增加**：盲人组V2皮层显著增厚（约0.126 mm），V1、V3无显著差异。
- **较低铁和髓鞘含量与较厚皮层相关**：R2^*和R1在V2、V3与皮层厚度呈负相关，髓鞘减少与较厚皮层关联。
- **皮层厚度与表面积正相关**：皮层厚度越大，表面积越大，反驳了皮层拉伸变薄的观点。
- **PCA与厚度的关系**：PC1在V1与厚度正相关（可能由扩散指标驱动），PC2在盲人组中与厚度负相关（提示纤维方向一致性高与较薄皮层相关）。

**讨论与结论**
讨论部分指出，研究结果提供多模态体内证据，表明先天性盲导致早期视觉皮层髓鞘形成和少突胶质细胞生成减少，而非修剪减少。这一结论得到以下支持：R2^*和MT_sat降低、扩散性增加、NDI降低，以及PCA主成分分析显示的髓鞘相关轴评分降低。研究未发现修剪减少的典型微结构特征（如R1、R2^*、MT_sat、NDI升高），仅有限的证据支持修剪部分参与（如SWM中ODI升高可能反映径向输入减少）。此外，皮层厚度增加与髓鞘减少关联，提示MRI对比度改变可能影响分割。研究还发现，盲人组中SWM的ODI在V1升高，而PCA显示V2、V3方向一致性增强，可能反映某些微结构细化（如修剪）未受损甚至增强。总体而言，研究挑战了修剪减少是主要驱动因素的长期观点，主张将髓鞘形成作为中心因素。结论部分翻译：总之，我们的发现表明，发育过程中缺乏视觉输入导致早期视觉皮层铁和髓鞘含量减少，这通过亚毫米分辨率定量和扩散MRI测量得到证实。这些发现强调了视觉经验在调控少突胶质细胞生成和髓鞘形成中的关键作用。尽管修剪中断常被提出作为盲人皮层变化的主要机制，但我们只发现了有限的支持。鉴于髓鞘形成在稳定皮层回路和限制可塑性中的既定作用，这些结果加深了我们对先天性盲如何塑造人类大脑发育和可塑性的机制的理解。我们的结果挑战了修剪是盲人个体结构变化主要驱动因素的流行观点，并主张将髓鞘形成作为中心因素纳入更广泛的视角。