综述：强迫性进食中的内源性阿片系统

《Brain Sciences》：The Endogenous Opioid System in Compulsive Eating

　　

摘要
背景/目的：过去几十年，肥胖和暴食障碍（BED）的发病率显著增加。这些状况的发生部分与调节食物奖赏的神经通路紊乱有关。现有文献表明内源性阿片系统是食物摄入相关愉悦和强化行为的重要调节因子。虽然阿片类药物与食物摄入之间的关系已被广泛研究，但阿片信号失调如何导致强迫性进食仍不清楚。因此，本综述旨在分析阿片肽和受体及其与多巴胺在享乐性进食中的相互作用。方法：研究人员对临床前和临床试验进行了叙述性综述，纳入了与阿片介导的进食和食物奖赏相关的研究。结果：β-内啡肽（β-endorphins）似乎调节食物的享乐价值，但其作用具有情境依赖性。脑啡肽（enkephalins）可能影响对食物的动机驱动，而痛敏肽（nociceptin）信号与暴食样条件下对可口食物的优先消费有关。与这些发现一致，NOP（nociceptin opioid peptide receptor）拮抗作用已被报道可减少高脂饮食（HFD）的暴食样摄入，而不影响稳态进食模式。最后，可口食物长期激活μ-阿片受体（MOP）可能诱导神经适应性改变，包括受体脱敏、多巴胺D₂受体（dopamine D2 receptor）下调和奖赏功能减退（reward hypofunctionality），这些与物质使用障碍相关的机制重叠。结论：MOP信号改变可能破坏调节进食行为的享乐和行为机制。针对阿片和阿片-多巴胺相互作用的药物疗法可能有望治疗肥胖和BED。然而，仍需要进一步研究来阐明肽特异性机制、性别差异以及与享乐性和强迫性进食相关的长期神经生物学后果。

1. 引言（Introduction）
全球肥胖和暴食的患病率在过去三十年间显著上升，成人肥胖率增加27.5%，儿童增加47.1%。肥胖与代谢、心血管和精神共病相关，遗传因素贡献了40%-70%的易感性，但食物摄入和失调的进食模式是常见诱因。可口食物激活调节饱腹感和食物奖赏的神经通路，尤其是高脂高糖饮食可能过度刺激享乐性神经回路，导致热量摄入过多和强迫性进食行为。内源性阿片系统由阿片肽和受体组成，调节享乐和动机过程。四种G蛋白偶联受体——μ-阿片受体（MOP）、κ-阿片受体（KOP）、δ-阿片受体（DOP）和痛敏肽阿片肽受体（NOP）——在奖赏和成瘾研究中受到关注。MOP在中脑边缘区域高表达，与药物和可口食物的强化特性强相关。β-内啡肽（β-endorphins）和脑啡肽（enkephalins）高亲和力结合MOP，而强啡肽（dynorphins）优先激活KOP，后者通常与厌恶性行为和烦躁有关。DOP主要被脑啡肽激活，介导情绪和镇痛，对奖赏处理作用较小。NOP独特地被痛敏肽激活，在暴食和应激诱导的进食中可能起重要作用。在进食背景下，内源性阿片系统通过MOP激活调节食物享乐价值。持续MOP激活与突触和环路水平的神经适应相关，包括受体脱敏和下调，可能削弱抑制控制，与物质使用障碍机制相似。本综述整合了可口食物消费中异常阿片信号的下游效应证据，并探讨阿片与多巴胺信号的关系及其对肥胖和暴食的潜在药理学靶点意义。

2. 材料与方法（Materials and Methods）
本综述通过布尔运算符检索PubMed和Google Scholar数据库，结合搜索词包括MOP、MOR、KOP、KOR、DOP、DOR、NOP、ORL-1、β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽、痛敏肽、POMC、前脑啡肽、阿片肽、μ-阿片受体、阿片受体拮抗剂、纳曲酮、纳洛酮、GSK1521498、食物奖赏、暴食、暴食障碍、享乐性进食、稳态进食、强迫性进食、可口食物、高脂饮食、激励显著性、中脑边缘系统、伏隔核、腹侧被盖区、多巴胺、D₁受体、D₂受体、GABA、奖赏功能减退、位置条件化、PET成像和肥胖。最终检索在2025年6月至2026年4月间进行。纳入1981年至2026年间发表的同行评议英文文章，涵盖小鼠敲除模型、人类神经影像和PET研究、临床试验、动物行为模型、光遗传学研究和位置条件化范式。排除非英文、非聚焦阿片与食物摄入/奖赏或强迫性进食的综述，以及仅关注阿片在成瘾中作用的研究。共筛选约225篇文献，最终纳入116篇。综述采用叙述性格式，可能存在选择偏倚，需谨慎解读。所有作者通过讨论达成共识确定纳入文章。

3. 结果（Results）

3.1. 进食行为的调节（Regulation of Feeding Behavior）

3.1.1. 稳态进食（Homeostatic Feeding）
稳态进食指根据代谢需求调整能量摄入以维持长期能量平衡的生物学过程，主要受生理需要驱动，通过整合外周代谢信号与中枢神经回路调节饥饿和饱腹感。下丘脑是核心调节中枢：弓状核（ARC）包含两种拮抗性神经元群——表达神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）的促食欲神经元，以及表达前阿黑皮素（POMC）和可卡因-苯丙胺调节转录物（CART）的厌食神经元。NPY/AgRP神经元激活刺激食欲，POMC/CART神经元激活抑制进食并增强饱腹感。外周代谢激素提供连续反馈：瘦素通过抑制NPY/AgRP和激活POMC神经元发挥饱腹信号作用；胰岛素有类似厌食效应；饥饿素从胃分泌，激活ARC中促食欲神经元。下丘脑室旁核（PVN）整合来自ARC的投射，调节自主神经和神经内分泌输出，影响能量消耗；外侧下丘脑（LH）通过向脑干和前脑的投射协调唤醒和进食启动。长期高脂或高糖饮食可损害下丘脑对饱腹信号的敏感性，削弱对促食欲通路的抑制控制，导致过量进食。

3.1.2. 享乐性进食（Hedonic Feeding）
享乐性进食指由愉悦驱动而非生理能量需求的进食行为。可口性作为部分独立的享乐系统，能在低稳态需求下刺激进食，尤其在饱腹时效果最强。享乐性进食框架包含两个成分：“喜欢”（liking）代表食物消费的愉悦感，“想要”（wanting）代表获取和消费的动机驱动。两者通过重叠但不同的神经回路运作，动机可独立于愉悦增加。中脑边缘回路调控享乐性进食：腹侧被盖区（VTA）投射到伏隔核（NAc）及相关皮层区域。NAc内侧壳中的MOP激活通过选择性增强享乐效应增加可口食物摄入，同时间接调节VTA多巴胺能输出以强化动机。享乐热点位于NAc内侧壳和腹侧苍白球，对阿片信号敏感，调节“喜欢”成分。该回路与物质使用障碍的路径重叠，提示强迫性消费的共同神经生物学机制。阿片信号不仅贡献于“喜欢”，还贡献于“想要”，而多巴胺更一致地与激励显著性（incentive salience）相关。喜欢/想要框架对解释阿片-多巴胺相互作用有用，但应视为程度和相对特化差异，而非严格双重分离。

3.2. 内源性阿片系统在食物奖赏中的作用（Endogenous Opioid System in Food Reward）

3.2.1. 阿片肽和受体亚型（Opioid Peptides and Receptor Subtypes）
内源性阿片系统包含四类阿片肽：β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽和痛敏肽，分别由前体蛋白POMC、前脑啡肽、前强啡肽和前痛敏肽衍生。β-内啡肽主要表达于ARC的POMC神经元，投射至NAc、VTA和杏仁核等中脑边缘系统节点，直接调节动机和奖赏回路。POMC神经元存在功能异质性：ARC中的POMC神经元可分为表达瘦素受体和表达GLP-1受体的亚群，电生理特性不同；其他亚群共表达GABA能或谷氨酸能标记。孤束核中的POMC神经元在更短时间内抑制进食。这种空间和分子异质性提示β-内啡肽的行为输出取决于所涉及的POMC亚群。脑啡肽广泛分布于中枢神经系统，在纹状体、杏仁核和下丘脑中高浓度，广泛调节奖赏和情感状态。强啡肽定位于下丘脑、纹状体和海马，对抗其他阿片肽的奖赏效应，与烦躁和厌恶反应相关。痛敏肽仅作用于NOP，在中央杏仁核表达的前痛敏肽细胞投射至腹侧终纹床核（vBNST）、臂旁核（PBN）和孤束核（NTS），在食物摄入和奖赏中产生奖赏行为。

3.2.2. β-内啡肽、脑啡肽与可口食物摄入（β-Endorphins, Enkephalins, and Palatable Food Intake）
早期证据表明，可口溶液（如蔗糖、糖精）摄入显著增加大鼠脑脊液和血浆中β-内啡肽水平，而厌恶性溶液效应较弱且不一致。舌咽神经切断术减弱蔗糖诱导的β-内啡肽释放，提示味觉输入而非代谢信号是主要触发因素。然而，在肥胖和慢性进食改变背景下，β-内啡肽的作用不明确。纳洛酮（naloxone）在多种肥胖模型中抑制食物摄入，但垂体β-内啡肽水平在肥胖发展中大多不变，仅在长期暴露于可口饮食的动物中升高，表明β-内啡肽升高可能是反复可口食物暴露的下游适应。β-内啡肽敲除小鼠体重高于野生型对照，但机制需进一步研究。味觉机制中，膳食脂肪摄入激活下丘脑β-内啡肽神经元需味觉通路完整，直接胃内脂肪给药无激活，强调口腔感觉刺激的重要性。最近研究表明β-内啡肽敲除小鼠暴食减少，但需进一步识别回路区域。对比β-内啡肽和脑啡肽：脑啡肽缺陷小鼠进食动机降低，β-内啡肽缺陷小鼠在剥夺条件下舔食行为改变，表明β-内啡肽在奖赏增加条件下（如饥饿或可口食物）选择性增强食物享乐价值，而脑啡肽维持动机驱动。另有研究显示β-内啡肽敲除小鼠与野生型在基线摄入、剥夺诱导进食或暴食样消费中无差异，提示经验依赖过程可能覆盖β-内啡肽信号。这些差异可能源于数据分析方法（是否考虑体重校准）、饮食方案差异（成分、暴露时长、先前经验）以及构成性敲除模型的发育补偿。此外，雄性β-内啡肽缺陷小鼠体重增加但食物奖赏减少，提示β-内啡肽通过超越享乐性进食的机制影响代谢调节（如葡萄糖稳态）。总体而言，β-内啡肽最一致地参与进食的享乐和感觉方面，具有高度情境依赖性，而非整体食物摄入的决定因素；脑啡肽则与动机驱动更相关。

3.2.3. 痛敏肽信号（Nociceptin Signaling）
行为证据表明，痛敏肽信号差异调节进食的动机和享乐方面。脑室内给予痛敏肽增加野生型小鼠对蔗糖和三氯蔗糖的舔食次数，该效应在NOP敲除小鼠中消失，提示痛敏肽调节享乐食物消费的启动。痛敏肽可能通过抑制ARC中厌食性POMC神经元发挥作用。内源性痛敏肽也参与进食：禁食条件下NOP敲除小鼠餐时和份量减少。药理学证据显示，选择性NOP拮抗剂SB-612111显著减少雌雄小鼠间歇性HFD暴食样摄入，但不改变24小时总摄入，提示NOP信号优先调节享乐性进食而非稳态摄入。SB-612111也减少雄性小鼠短期HFD摄入。另一种NOP拮抗剂LY2940094减少小鼠禁食诱导的进食，并在大鼠模型中减弱高能量食物过度消费和体重恢复。光遗传学研究表明，中央杏仁核中表达前痛敏肽的神经元（Pnoc^CeA）在HFD消费时被激活，化学遗传抑制这些神经元选择性减少HFD消费，不影响稳态食物摄入；光遗传激活Pnoc^CeA神经元及其投射至vBNST、PBN和NTS产生奖赏样行为但不刺激可口食物摄入，提示痛敏肽在CeA中贡献于可口食物的奖赏强化。然而，有研究发现NOP敲除小鼠在食物限制下对高蔗糖饮食偏好降低，但自由进食时效应消失，且条件化位置偏好未改变，表明NOP对饮食选择的影响依赖于稳态状态而非稳定愉悦变化，且NOP敲除小鼠体重、瘦素、葡萄糖和胰岛素显著紊乱，提示痛敏肽可能作为稳态进食的一部分调节饮食选择。总之，NOP信号在暴食样或HFD条件下促进可口食物优先消费，其拮抗作用有望成为BED的药理学靶点，但具体享乐和稳态机制的贡献仍需阐明。

3.2.4. 强啡肽/κ-阿片受体（KOP）系统（Dynorphin/Kappa Opioid Receptor (KOP) System）
尽管强啡肽结合KOP通常产生厌恶性行为和烦躁，但研究表明强啡肽样激动剂和KOP激活在饥饿和饱足大鼠中均增加进食，提示KOP介导的进食独立于能量状态。KOP拮抗剂如norbinaltorphimine减少KOP介导的进食反应。内侧下丘脑和VTA是强啡肽促进进食的关键脑区，局部注射强啡肽可促进进食。强啡肽在刺激食物摄入方面比吗啡效力强50,000倍。然而，KOP系统在食物奖赏和强迫性暴食中的具体神经回路和区域依赖机制仍不清楚，需进一步研究。

3.3. 阿片失调与强迫性进食（Opioid Dysregulation and Compulsive Eating）

3.3.1. MOP信号与暴食障碍（MOP Signaling and Binge-Eating Disorder）
MOP信号失调被视为反复可口食物暴露导致BED和肥胖中强迫性进食的关键机制。慢性刺激导致神经适应，驱动过量进食。HFD暴露后MOP敲除小鼠在位置条件化范式中食物奖赏减弱，而初次暴露的MOP敲除小鼠与野生型无差异，表明MOP参与HFD暴露后的敏化系统。选择性MOP反向激动剂GSK1521498减少夜间进食、降低蔗糖偏好和获取可口食物的努力，但不消除总进食，提示MOP拮抗选择性削弱可口食物的强化价值。在人类中，GSK1521498以剂量依赖性方式减少对食物线索的注意偏向，不损害工作记忆和持续注意。动物模型中，GSK1521498比纳曲酮更有效地抑制预期性食物寻求，表明MOP失调优先贡献于“想要”成分而非“喜欢”。神经影像显示，GSK1521498减少奖赏相关脑区（如苍白球和壳核）对高热量食物线索的激活，降低获得这些线索的努力，但喜好报告相似，类似物质使用障碍模式。人类PET研究显示BED和病态肥胖中MOP可用性降低，提示受体下调或易感性缺陷，且BED与非BED肥胖者间无差异，表明阿片失调是反复可口食物暴露的共享神经生物学后果。MOP失调增强线索反应性、预期奖赏和强迫性食物寻求，而享乐体验相对完整，治疗应针对动机过程。

3.3.2. 阿片-多巴胺相互作用（Opioid-Dopamine Interactions）
可口食物的强化效应源于内源性阿片系统与中脑边缘多巴胺能回路的密切相互作用。VTA到NAc的多巴胺（DA）信号主要与动机和奖赏预期相关，而阿片肽（尤其β-内啡肽）增强食物消费的愉悦成分。MOP激活通过直接和间接机制影响DA神经元兴奋性：MOP表达于局部GABA能中间神经元和少数DA神经元上，急性MOP激活抑制GABA能张力，去抑制DA神经元，增加NAc中DA释放。但光遗传学证据显示ARC POMC神经元可通过MOP直接抑制特定VTA DA亚群，表明阿片对DA的控制具有投射特异性和双向性。在NAc水平，阿片调节突触前DA动力学，β-内啡肽增强DA再摄取。NAc中DA释放编码多种行为方面：相位性DA释放编码奖赏预测误差，紧张性DA水平跟踪相对奖赏价值。两者作用于D₁和D₂受体表达的MSN，但腹侧纹状体中D₁-和D₂-MSN并非严格分离，均可驱动奖赏或厌恶，取决于活动模式。D₂受体信号在NAc壳中比背侧纹状体具有更慢动力学和更高DA敏感性，且慢性药物暴露可改变此特征。反复可口食物暴露后D₂受体下调和脱敏导致奖赏功能减退，为达到相同享乐效应而过度消费。阿片-DA偶联失调可能放大高能量食物的享乐估值，同时削弱稳态抑制控制。MOP敲除小鼠在HFD暴露后常规饮食价值下降，表明MOP参与此过程。慢性MOP过度刺激导致DA敏感性改变、奖赏阈值降低和过量摄入，阿片-DA相互作用是肥胖和BED病因的关键组成部分。纳曲酮与安非他酮联合（CONTRAVE^?）已用于肥胖治疗。

4. 结论（Conclusions）
本综述强调内源性阿片系统在享乐性进食和暴食中的重要性。各阿片肽作用不同但互补：β-内啡肽以情境依赖方式调节食物享乐价值，脑啡肽调节获取食物的动机驱动，痛敏肽在暴食样条件下选择性促进可口食物摄入。NOP拮抗作用减少HFD摄入而不破坏稳态进食，使其成为BED的潜在药理学靶点。失调的MOP信号重塑调节进食行为的认知和享乐过程，导致适应不良的奖赏处理、对可口食物的动机增强和抑制控制受损，并通过下游DA信号（D₂受体下调和奖赏功能减退）进一步放大，与物质使用障碍机制平行。现有药物干预（如纳曲酮及其与安非他酮联合）已显示减少食物渴望、暴食样消费和注意偏向的潜力，但临床疗效有限且个体差异大。GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）在肥胖治疗中效果更优，且与阿片拮抗剂作用于重叠的中脑边缘回路，联合治疗可能更全面应对动机和享乐成分，但尚缺直接临床试验。本综述为叙述性综述，存在选择偏倚，且临床研究有限。未来需阐明肽特异性机制、性别差异、MOP改变是前因还是后果，以及长期神经生物学后果。整合阿片、多巴胺和代谢通路可能提供更全面的治疗框架。