综述：骨源性因子与器官间通讯界面上的生物材料：当前证据与未来展望

《Bioactive Materials》：Biomaterials at the interface of bone-derived factors and inter-organ communication: Current evidence and future perspectives

　　

骨骼日益被认识到不仅仅是被动的结构支架，而是一个动态的内分泌器官，分泌多种骨源性因子（bone-derived factors，BDFs），这些因子与大脑、肾脏、心血管系统、免疫网络和代谢器官建立通讯轴。利用这种内分泌潜能进行治疗需要能够以空间、时间和生物学精度与骨骼分泌程序交互的技术。生物活性材料已成为实现这一目标的有前景的平台。然而，完整证明生物材料通过明确定义的BDF依赖机制调节远隔器官功能的实例仍然有限；因此，本综述将基于当前来自局部骨骼修复、BDF相关标志物调节和控释研究的证据，讨论生物材料为基础的干预作为一个新兴框架。与此同时，人工智能可能有助于骨因子（osteokine）的发现、指导生物材料设计并实现骨-器官轴动力学的患者特异性数字孪生。本综述综合了当前对BDF介导的器官间通讯的理解，批判性评估了生物材料策略和来自BDF相关治疗学的临床经验，并提出了一个在骨骼内分泌调节和器官间通讯界面上开发生物材料的框架，关注验证要求、转化安全性和脱靶系统性效应。

**2. Bone as a regulatory hub: classification and secretion of BDFs**

**2.1. Cellular constituents and secretory functions of bone tissue**
骨组织包含三种主要细胞类型：成骨细胞（osteoblasts）、破骨细胞（osteoclasts）和骨细胞（osteocytes）。成骨细胞来源于间充质干细胞，沿骨表面分布，具有分泌功能，合成有机骨基质，主要成分包括I型胶原和骨钙素（OCN）等非胶原蛋白。破骨细胞是造血来源的多核巨细胞，负责骨吸收，并通过分泌阶段特异性分子参与细胞间通讯，耦合骨吸收与形成。骨细胞占成人骨骼细胞的90–95%，是最丰富的细胞群体，位于矿化骨基质内，形成广泛的 lacunar-canalicular 网络，能够感知机械刺激并协调成骨和破骨活动。骨细胞具有强大的分泌功能，通过旁分泌和内分泌途径影响远隔器官。

**2.2. Definition and classification of bone-derived factors**
骨源性因子（BDFs）分为三类：第一类为骨富集的内分泌骨因子，具有较强证据表明骨骼细胞起源、循环释放和远隔器官活性，代表性因子包括羧化不全骨钙素（Glu-OCN）、成纤维细胞生长因子23（FGF23）、硬骨素（sclerostin）和脂质运载蛋白2（LCN2）。第二类为骨相关但非骨特异性因子，如RANK配体（RANKL）、骨保护素（OPG）、骨桥蛋白（OPN）、骨形态发生蛋白（BMPs）等，它们在其他组织也有表达。第三类为骨来源的细胞外囊泡（EVs）、金属离子和基质相关因子，如钙离子（Ca²⁺）和无机磷酸盐（PO₄^3-）。多组学方法已识别出375种潜在功能性BDFs，并精确映射其细胞起源。

**2.3. Regulation of BDF secretion: mechanotransduction, bone remodeling, and aging**
BDF分泌受机械转导、骨重塑和衰老调控。骨细胞 lacunar-canalicular 网络作为机械感觉系统，感知流体剪切力，激活细胞内钙振荡，调节硬骨素、OPG和RANKL的分泌。机械加载抑制硬骨素表达，促进EV释放。骨重塑中破骨细胞产生的酸性环境促进OCN脱羧形成活性形式。衰老导致衰老相关分泌表型变化，如FABP3增加，影响血管平滑肌细胞。骨细胞来源的硬骨素水平随衰老升高，与认知功能下降相关。

**3. BDF-driven organ communication**

**3.1. Representative BDF axes relevant to biomaterial design**

**3.1.1. Bone–kidney axis: phosphate and Vitamin D homeostasis**
骨-肾轴以FGF23-Klotho信号系统为核心。FGF23由骨细胞分泌，作用于肾脏，下调钠磷共转运蛋白（NaPi-IIa和NaPi-IIc）表达促进磷酸盐排泄，并抑制1α-羟化酶、激活24-羟化酶，降低活性维生素D水平。在慢性肾脏病-矿物质和骨紊乱中，肾Klotho减少导致FGF23抵抗，引起高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进。其他因子如硬骨素和PHEX-DMP1-MEPE通路也参与调控。

**3.1.2. Bone and metabolic system: energy homeostasis and glucose metabolism**
骨-代谢轴中，Glu-OCN通过GPRC6A受体促进胰腺β细胞增殖和胰岛素分泌，增加脂肪组织脂联素表达，抑制肝脏脂肪生成，促进骨骼肌葡萄糖和脂肪酸摄取。LCN2通过黑皮质素4受体抑制食欲，维持葡萄糖稳态。硬骨素与脂肪堆积和胰岛素抵抗相关，通过双重通路调节脂肪生成。FGF23和DKK1等因子也可能参与代谢调节。

**3.1.3. Bone and the immune/hematopoietic system: osteoimmunology and niche regulation**
RANKL/RANK/OPG系统是骨免疫学的核心，不仅调节骨重塑，还参与淋巴器官发育和T细胞选择。成骨细胞分泌的白细胞介素-7（IL-7）支持淋巴祖细胞。CXCL12维持造血干细胞滞留，破骨细胞通过基质金属蛋白酶9和cathepsin K降解CXCL12。Dicer1缺失在骨祖细胞中导致骨髓增生异常综合征样表型。DKK1介导肿瘤诱导的免疫抑制。巨噬细胞极化受生物材料表面化学、离子释放等因素调节，影响RANKL/OPG平衡和成骨。

**3.2. Emerging BDF axes and future validation needs**
骨-脑轴中，OCN、LCN2、OPN和RANKL/RANK/OPG系统通过血脑屏障影响神经发育、认知和神经炎症。骨-心血管轴中，FGF23通过Klotho非依赖性FGFR4信号诱导心肌肥厚，PDGF-BB促进动脉僵硬。骨-肌肉轴中，OCN通过GPRC6A促进肌肉营养摄取和运动适应，硬骨素受机械负荷调节，参与肌肉骨骼适应。

**4. Biomaterials and BDF modulation: current evidence and a conceptual framework for inter-organ intervention**

**4.1. Current evidence: biomaterial regulation of BDF-related outputs in local bone environments**

**4.1.1. Biomaterial delivery systems for BDFs and BDF-related molecules**
水凝胶、纳米颗粒和复合递送系统用于重组因子或拮抗剂的控释，可保护生物活性分子并提供持续释放。智能响应水凝胶可在pH、酶活性或氧化应激下释放。纳米颗粒可延长循环时间、实现组织靶向。树突状细胞膜-脂质体混合纳米囊泡可清除过量RANKL，抗体修饰的纳米颗粒可递送RANKL拮抗剂。但多数研究仍集中于局部组织修复，缺乏对全身内分泌效应的验证。

**4.1.2. Material cues that regulate endogenous BDF-related secretion**
物理线索如支架刚度、流体剪切力可调节FGF23和硬骨素表达。超声波响应3D打印支架可增强OCN释放。生化线索中，表面化学通过整合素信号调节OCN和OPG；氟化物修饰表面放大OCN分泌；金属离子如Zn²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺通过免疫调节和直接细胞作用改变RANKL/OPG比例。当前证据主要支持局部分子水平调节，缺乏完整的因果链连接循环BDF变化和远隔器官功能。

**4.2. Clinical lessons from BDF-targeted therapeutics**
硬骨素抑制剂romosozumab在骨质疏松中有效，但存在心血管风险。FGF23靶向药物burosumab治疗X连锁低磷血症，但在慢性肾脏病中可能有害。RANKL抑制剂denosumab减少骨吸收，但影响免疫调节。这些经验表明，全身性干预可产生非骨骼效应，生物材料应实现局部化、时空精确性和安全性。

**4.3. Conceptual framework: from local BDF modulation to inter-organ intervention**
提出五级验证框架：局部BDF基因或蛋白表达变化、骨细胞分泌改变、循环BDF水平变化、靶器官信号和功能响应、以及BDF依赖性因果证明。

**4.3.1. Delivery-based BDF modulation**
设计定量控制的递送系统，需量化血清BDF水平、暴露时间、靶器官分布和受体激活。例如，水凝胶释放Glu-OCN需证明循环水平及胰腺、脂肪组织等的功能改善。

**4.3.2. Endogenous skeletal secretome reprogramming**
利用机械响应支架、离子释放材料和免疫调节基质重编程骨骼分泌组，需通过多组学分析和纵向血清测量验证。

**4.3.3. Biofabricated models for validating BDF-mediated axes**
器官芯片、骨类器官和骨-肾-血管-肌肉多模块平台可用于测试材料调控的骨分泌组对靶器官的影响。

**4.3.4. Engineered EVs as biomimetic BDF carriers**
工程化细胞外囊泡可携带BDF蛋白或调控RNA，实现靶向递送和响应释放，需进一步验证器官水平分布和功能效果。

**5. Future perspectives**

**5.1. AI in deciphering BDF networks and identifying therapeutic targets**
人工智能整合多组学数据识别功能模块和调控网络，加速骨因子发现。知识图谱可用于靶点优先级排序，尤其在多轴同时失调的疾病中。

**5.2. Machine learning for biomaterial design and high-throughput screening**
结合贝叶斯优化的自动化平台可优化水凝胶释放动力学；机器学习预测蛋白质电晕；机械生物学引导的机器学习加速愈合预测；AI辅助设计骨类器官和工程化EVs。

**5.3. Digital twins and predictive modeling of the bone–organ axes**
数字孪生概念可模拟骨-器官轴多尺度动力学，预测个体化治疗响应。需标准化多模态数据集连接材料属性、BDF分泌、循环动力学和器官功能。

**5.4. Standardized in vivo models for validating BDF-mediated inter-organ effects**
需建立完整验证链：来源验证（细胞特异性报告或条件删除）、全身BDF动态监测（包括活性形式和EV分布）、靶器官分子与功能评估、因果性证明（阻断或补充实验）。标准化设计包括物种、年龄、性别、疾病背景等变量。

**5.5. Challenges**

**5.5.1. Context-dependent and disease-specific effects of BDF-related mediators**
BDF相关因子如硬骨素、OPN、LCN2的作用依赖于细胞来源、疾病阶段和组织微环境，不应视为固定治疗靶点。

**5.5.2. Translational risks and safety considerations for biomaterial-based BDF modulation**
生物材料调节可能引起过度释放、异位激活、免疫反应、矿物质代谢紊乱和脱靶效应。需评估血清BDF动力学、药代动力学、免疫原性和心血管肾脏安全性。

**5.5.3. Challenges and ethical considerations in AI-guided BDF and biomaterial research**
数据质量与标准化不足，模型可解释性差，训练数据的偏倚可能导致健康差异。隐私保护、生物伦理和计算成本需引起关注，需跨学科合作。

**6. Concluding remarks**
骨骼作为动态分泌器官，通过BDF参与全身调节。生物活性材料可调节局部BDF相关输出，但完整因果验证仍有限。未来需标准化模型、AI辅助设计和安全评估，以推动骨-器官通讯的临床转化。