综述：乳腺癌中cGAS-STING信号通路的调控：重新解读抗肿瘤与促转移的矛盾现象

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Navigating the cGAS-STING signaling pathway in breast cancer: Reinterpreting the paradox of antitumor and pro-metastatic

　　肖宇轩|高俊佳|张子旭|沈夏雷|吴伟|贾翠翠|周明生|贾辉中国沈阳110034，沈阳医学院中药学院摘要cGAS-STING信号通路在乳腺癌中具有多种功能，包括抗肿瘤免疫作用和促转移炎症作用，这些作用超出了传统线性开关模型的范畴。为解决这一认知瓶颈，本文提出了“cGAS-STING通路引导的信号流”概念框架。该框架将通路输出归因于多级精细调控，旨在根据信号的强度、持续时间和来源，解析上游阶段的初始免疫原性/致病性信号。它阐明了STING蛋白作为核心枢纽，如何通过复杂的翻译后修饰网络在中游整合并处理信号，从而决定下游效应分支是倾向于IFN-I介导的抗肿瘤轴，还是NF-κB驱动的促转移炎症轴。基于这一框架，本文研究了各层面的关键检查点，深入探讨如何精准调控cGAS-STING信号通路，以最大化抗肿瘤免疫反应，同时降低转移风险。这一导航框架明确了乳腺癌中IFN-I抗肿瘤轴与NF-κB促转移轴之间的信号分支机制，确定了信号分支的关键节点，并评估了不同分子亚型的STING调控特性。这为信号重编程干预、患者分层以及联合疗法的优化提供了理论和实践基础。引言环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路是细胞检测异常细胞质DNA并启动先天免疫反应的核心机制。在典型的抗肿瘤免疫反应中，它作为一种DNA感应通路，能够检测到由细胞死亡或基因组损伤释放的肿瘤来源DNA，进而激活TANK结合激酶1（TBK1）-干扰素调节因子3（IRF3）轴，诱导I型干扰素（IFN-I）的产生。这种反应可促进树突状细胞（DC）成熟、抗原交叉呈递以及CD8? T细胞活化，从而将免疫抑制性的肿瘤微环境转变为免疫激活状态，提高对免疫检查点抑制剂等疗法的反应性（Luo等人，2022年）。然而，越来越多的证据表明，在病理条件下，cGAS-STING通路还可能发挥非典型功能，尤其是在乳腺癌进展中具有促肿瘤作用。在染色体不稳定性（CIN）背景下，由微核或线粒体DNA泄漏引发的慢性、低强度cGAS-STING激活，更倾向于激活NF-κB信号通路而非产生IFN-I（Gan等人，2021年）。这种持续的炎症程序不仅支持肿瘤生长和转移，还会通过招募髓系来源的抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞，削弱T细胞的细胞毒性（Huang等人，2022年）。因此，cGAS-STING通路在不同生理和病理环境下的双重功能，为针对该通路的乳腺癌精准治疗带来了巨大挑战（Xiong等人，2025年）。目前学界对cGAS-STING通路的理解仍主要局限于线性的“激活-抑制”模型。该模型将通路视为一个简单的分子开关：激动剂“开启”通路以产生抗肿瘤效应，而肿瘤则通过下调通路成分来“关闭”通路以实现免疫逃逸。然而，这种过于简化的模型在概念上无法解释为何同一分子（STING）在被激活后，会根据刺激的性质和细胞环境产生截然相反的生物学效应，即要么促进免疫清除，要么推动转移。它也无法回答一系列关键问题：细胞是如何解读信号的强度和持续时间的？STING蛋白本身是否具有决定信号流向IRF3还是NF-κB的分子检查点？这一模型的局限性直接导致了治疗策略的狭隘性，人们认为最大化STING激活是实现治疗效果的唯一途径，从而忽视了其潜在的促转移风险。最近的综述已系统阐述了cGAS-STING通路的抗肿瘤和促肿瘤作用（Lu等人，2026年），但该领域亟需一种新的理论框架，超越线性思维，整合并解释这些看似矛盾的实验现象，为治疗干预提供可预测的策略。为了克服现有线性模型的认知局限，本综述以乳腺癌为研究对象，正式提出了一种新的概念框架：导航cGAS-STING信号流。我们认为，cGAS-STING通路的最终生物学效应并非由单一的激活事件决定，而是由多层次、可调控的信号流精确控制。我们将这一信号流分解为三个连续的调控层面，每个层面都存在关键的“检查点”：1. 上游信号起始阶段，重点在于信号的动态特征（强度、持续时间和来源）如何为最终结果提供初步编码；2. 中游信号整合阶段，STING蛋白作为核心枢纽，通过其复杂的翻译后修饰网络（如泛素化和磷酸化）对输入信号进行解码和处理；3. 下游效应分支阶段，信号流最终在抗肿瘤的IFN-I轴与促转移的NF-κB炎症轴之间分配。我们认为，正是这三层面的精细调控共同决定了通路的功能结果。通过分解这三个关键层面，我们旨在为理解乳腺癌中cGAS-STING通路的功能悖论提供新的视角。基于这一框架，我们提出了一系列精准治疗导航策略，旨在最大化cGAS-STING通路的抗肿瘤效应，同时最小化其促转移风险。目前关于癌症中cGAS-STING的综述大多采用模块化分类方法，将DNA传感器、STING修饰及效应通路作为独立的调控事件进行系统记录。尽管这些模型覆盖面广，但缺乏一种整合逻辑来解释某一调控层面所编码的信息如何指导后续层面的结果。我们的框架在三个方面有根本性差异。首先，我们建立了层级间的因果关系而非相关性。以往的模型指出慢性DNA泄漏与NF-κB激活有关，而我们则提出了一种顺序性的机械级联反应：持续的低水平DNA暴露会导致细胞内cGAMP积累不足，从而限制TBK1的有效招募，促使IκB激酶（IKK）复合体优先形成，进而使下游信号转向NF-κB介导的炎症反应。这种因果序列可以生成可验证的假设：通过抑制外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）来提高cGAMP浓度，能否将染色体不稳定的乳腺癌中的慢性信号转化为急性的IFN-I输出？这样的预测源自导航逻辑，但在传统描述性模型中尚未得到体现。其次，我们将STING重新定义为可重编程的枢纽，而非被动的传递者。目前的观点认为翻译后修饰只是决定STING是否激活的二元开关，而我们的模型则认为翻译后修饰构成了一种修饰代码，用于指导激活后的STING如何传递信号；即使上游输入相同，如果STING的泛素化模式发生改变，也可能产生相反的输出。这意味着在CIN较高的三阴性乳腺癌中，抑制TRIM29或许无需额外的DNA损伤，即可将正在进行的NF-κB信号重定向为IFN-I信号，不过仍需实验验证。第三，我们提出了可用于实时导航评估的定量生物标志物。描述性框架在预测或监测个体患者的信号方向性方面作用有限。我们的框架认为，p-IRF3/p-p65磷酸化比值、干扰素刺激基因（ISG）/NF-κB转录平衡以及STING K63/K48泛素化谱型，有可能作为药效生物标志物，用于为STING激动剂治疗的患者进行分层，不过还需前瞻性研究加以验证。重要的是，我们的框架并未否定现有知识，而是将其重组为一种具有预测性和干预性的范式。通过将cGAS-STING调控形式化为三个可控层面的信息处理过程，我们从了解发生了什么转向指导应该发生什么，这标志着从机制生物学向精准治疗设计的重要跨越。文献检索与筛选（叙述性综述）。我们在PubMed、Web of Science和Google Scholar中进行了全面文献检索，查找2018年1月至2026年1月期间发表的英文论文，检索词包括：“cGAS-STING通路”、“STING信号传导”、“乳腺癌”、“肿瘤微环境”、“I型干扰素”、“NF-κB”、“免疫疗法”、“免疫检查点抑制剂”、“翻译后修饰”、“泛素化”、“磷酸化”、“自噬”、“STING激动剂”、“临床试验”、“三阴性乳腺癌”、“HER2阳性乳腺癌”、“管状乳腺癌”、“染色体不稳定性”、“ENPP1”、“免疫逃逸”和“转移”。我们优先考虑经过同行评审的原创研究文章、机制研究以及与乳腺癌相关的临床前模型；当乳腺癌特异性数据有限时，如果相关机制具有普遍性，我们会选择纳入其他类型癌症的基础研究。临床试验结果则来自已发表的报告、ClinicalTrials.gov数据库以及会议摘要，那些尚未正式发表的结果也纳入了考虑范围。这是一篇经过精心挑选的叙述性综述，而非系统性综述或元分析；所选参考文献旨在最大限度地提升机制清晰度、临床相关性，以及既有原理和新概念的呈现程度。参考文献并非全部列出，而是精选出那些能为关键论点提供高质量证据的内容。乳腺癌相关术语的操作定义。鉴于乳腺癌亚型的多样性，我们对关键术语定义如下：三阴性乳腺癌（TNBC）指缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2扩增的肿瘤；HER2阳性乳腺癌指无论激素受体状态如何，均存在HER2过表达或扩增的情况；管状乳腺癌则包括ER阳性和/或PR阳性的肿瘤。染色体不稳定性（CIN）是指持续的染色体错误分离，导致微核形成和细胞质DNA积累。在讨论STING通路输出时，IFN-I轴指的是由TBK1-IRF3介导的I型干扰素信号传导，而NF-κB轴则指的是由IKK-NF-κB介导的炎症细胞因子产生。关于乳腺癌中免疫疗法的临床耐药性问题，是在乳腺癌免疫检查点抑制剂试验的背景下讨论的，其中原发性耐药性定义为在六个月内无反应或疾病进展，而获得性耐药性则是指在最初出现临床疗效后又出现疾病进展。片段摘录上游起始阶段：细胞质DNA动力学是cGAS-STING通路的初始驱动因素cGAS-STING通路的双重功能并非随机出现，其初始指令就在信号生成的源头就被编码好了。作为cGAS的特异性激活因子，细胞质双链DNA（dsDNA）暴露的动力学特性至关重要。dsDNA的来源、信号强度和暴露持续时间构成了这一信号级联反应的第一个关键检查点，这些因素决定了下游通路的差异化解读方式。中游调控阶段：STING作为信号分叉的核心枢纽在乳腺癌高度异质的微环境中，STING并非只是一个具有“开/关”状态的被动传递者，而是一个可编程的信号整合器。来自上游的信号必须在这里通过一系列精确的分子事件进行解码和处理。STING的翻译后修饰、亚细胞运输以及选择性自噬相互关联，共同形成了一个关键的调控网络，决定了信号输出的方向。乳腺癌下游效应阶段：IFN-I抗肿瘤轴与NF-κB促转移轴的竞争性输出cGAS-STING通路是细胞质DNA感应和先天免疫激活的核心信号通路（Aditi等人，2021年）。当cGAS识别到细胞质双链DNA后，会催化ATP和GTP转化为cGAMP，后者与STING结合并使其活化，进而促进TBK1的招募和IRF3的磷酸化。与此同时，STING还可以通过IKK复合体等途径激活NF-κB，从而诱导IFN-I和炎症因子的表达。乳腺癌中STING激动剂的临床应用：从挫折中汲取的经验围绕STING激动剂的治疗热情因现实情况而有所降温，这凸显出本综述中所阐述的导航原则的必要性。临床上的挫折为该框架的核心论点提供了实证支持：没有方向控制的通路激活可能是不够的，甚至可能适得其反。第一代CDN激动剂的临床结局。ADU-S100（MIW815）是一种合成的环状二核苷酸，在I期试验中显示出有限的单药活性。讨论在本综述中，我们探讨了cGAS-STING通路在乳腺癌中公认的双刃剑效应，并提供了一个系统的机制框架来解释其双重功能。尽管该通路既具有抑瘤作用，又具有致癌作用，但目前还缺乏一个统一的逻辑模型来解释具体环境如何决定最终的功能输出，从而提升精准治疗的水平。为填补这一理论空白，我们提出了“信号导航”这一概念。批判性观点本综述的范围严格限定在cGAS-STING信号通路的时空动态上，尤其聚焦于高度异质的乳腺癌微环境。我们并非要提供一种涵盖所有癌症的广泛概述，而是深入剖析该通路在三个调控层面上的运作机制。上游DNA信号的初始编码（急性与慢性），以及由STING蛋白翻译后修饰（泛素化）所驱动的中期拓扑重编程。相关缩写：ADC，抗体药物偶联物；AIM2，黑色素瘤2缺失基因；Arg-1，精氨酸酶-1；ATR，共济失调毛细血管扩张症相关蛋白激酶；Bcl-2，B细胞淋巴瘤2基因；BRCA1，乳腺癌1型易感基因；cDC，常规树突状细胞；CCF，细胞质染色质片段；CDN，环二核苷酸；cGAMP，环GMP-AMP；cGAS，环GMP-AMP合成酶；CIN，染色体不稳定性；CTL，细胞毒性T淋巴细胞；CTT，C端尾部；CXCL8，C-X-C结构域趋化因子配体8；CXCL9，C-X-C结构域趋化因子配体9。

利益冲突声明：作者声明不存在任何利益冲突。

资金支持：本研究得到了国家自然科学基金青年科学基金项目（编号82204685）、沈阳市卫生健康委员会科学研究项目（编号202321）以及沈阳市科学技术局公共卫生研究开发专项项目（编号24-214-3-160）的资助。

作者贡献说明：肖宇轩：撰写初稿、审阅与编辑；高俊佳：指导、审阅与编辑；张子旭：可视化处理、实验研究；沈小雷：可视化处理、实验研究；贾翠翠：指导、审阅与编辑；吴伟：指导、审阅与编辑；周明生：指导、审阅与编辑；贾辉：资金筹措、指导、审阅与编辑。

利益冲突声明：作者声明没有已知的可能会影响本文所述研究的财务利益或个人关系。

肖宇轩，中药专业本科生，具备扎实的学术基础和初步的研究经验，主要研究方向为传统中药的基础药理学及活性成分分析。