《Drug Resistance Updates》：Immunotherapy in Cancer: Mechanisms and Strategies to Overcome Resistance
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杨海根|杨哲涵|王贤哲|哈什·帕特尔|吴卓勋|查尔斯·R·阿什比|王伟|陈哲生摘要肿瘤学领域的最新进展提升了我们对免疫系统、其对抗恶性肿瘤的机制以及肿瘤微环境中的免疫成分的理解。事实上，关于肿瘤生物学的信息已成为开发癌症治疗方法的重要策略。众多免疫疗法药物已被批准，并被证明对那些
杨海根|杨哲涵|王贤哲|哈什·帕特尔|吴卓勋|查尔斯·R·阿什比|王伟|陈哲生
摘要
肿瘤学领域的最新进展提升了我们对免疫系统、其对抗恶性肿瘤的机制以及肿瘤微环境中的免疫成分的理解。事实上，关于肿瘤生物学的信息已成为开发癌症治疗方法的重要策略。众多免疫疗法药物已被批准，并被证明对那些对其他治疗方式有抵抗力的癌症有效。然而，这些药物会引发自身免疫反应和非特异性炎症，还可能出现治疗耐药性。免疫疗法药物的耐药性可能源于：（i）肿瘤固有抗原或组织相容性白细胞抗原的缺失；（ii）适应性信号通路的改变（如磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT、丝裂原活化蛋白激酶、JAK/STAT通路）；（iii）具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。抗体药物偶联物存在的特定问题包括靶点密度阈值、内化功能受损、溶酶体转运缺陷以及有效载荷的释放，这些问题可通过合理的药物组合来克服，比如免疫检查点抑制剂与虚拟现实阻断技术结合、ADC与PD-1抑制剂联合使用、嵌合抗原受体T细胞与IL-12共同应用，或是通过肿瘤生长因子-β或干扰素基因刺激剂等手段对肿瘤微环境进行重新编程，还有新一代疗法如双特异性抗体、免疫刺激型ADC、蛋白水解靶向嵌合体等。在本综述中，我们重点分析了具有化学-生物学双重特性的ADC，以此展现当代药物设计的复杂性。
引言
随着免疫疗法的出现及不断进步，癌症治疗已进入一个革命性阶段（Kwon等人，2024；Liu等人，2024a）。与传统的治疗方法如化疗和放疗直接针对癌细胞不同，免疫疗法利用人体自身的免疫系统来识别并清除恶性细胞（Chen和Mellman，2017）。这一理念的转变让人们有望在多种类型的癌症中获得持久的治疗效果和更长的缓解期（Farkona等人，2016）。然而，由于耐药性的出现，要实现免疫疗法的一致性疗效仍然是一项重大挑战（Bell和Zou，2024）。
癌症的一个显著特征是其基因组的不稳定性，这种不稳定性会导致基因突变和结构变异的积累（Negrini等人，2010）。这些基因改变会生成肿瘤相关抗原，使免疫系统能够识别并攻击癌细胞，从而使其死亡（Stratton等人，2009）。不过，免疫监视虽然能抑制肿瘤生长，但也会产生选择压力，让具有免疫抵抗能力的肿瘤变异体存活下来，最终导致癌细胞逃脱免疫系统的攻击（Martin等人，2021）。
在过去的一个世纪里，得益于基础研究和临床研究的共同努力，免疫疗法取得了显著进展，其目标是恢复抗肿瘤免疫功能并打破免疫逃逸机制（Adams等人，2015）。图1展示了免疫疗法发展史上的重要里程碑。其中最重大的进展当属免疫检查点抑制剂，它们能够靶向程序性死亡蛋白-1、程序性死亡配体1以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4等关键调控分子（Kong等人，2024）。通过克服免疫逃逸机制，免疫检查点抑制剂成功重新激活了抗肿瘤免疫反应，为多种类型的癌症带来了持久的临床益处（Doroshow等人，2021；Rowshanravan等人，2018；Sun等人，2018）。此外，嵌合抗原受体T细胞疗法等过继性细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中也显示出显著疗效，这又为个性化免疫疗法的发展奠定了新的基础（Kalos等人，2011）。包括曲妥珠单抗和贝伐珠单抗在内的单克隆抗体则通过特异性靶向肿瘤相关通路，进一步提升了癌症治疗的疗效（Garcia等人，2020；Slamon等人，2001）（图2）。总体而言，这些进展极大地拓展了癌症免疫疗法的治疗范围，也促使人们探索更多创新且具有协同作用的方案来应对免疫疗法的耐药性问题。为了更清晰地阐述这些机制的临床应用价值，本综述还列举了一些具有代表性的重要临床试验。选择这些案例是因为它们要么改变了现有的治疗标准，要么揭示了具有临床意义的耐药机制，比如PD-1阻断后干扰素信号传导和抗原呈递功能的异常、CAR-T细胞疗法后抗原的逃逸，以及抗体药物偶联物治疗后的靶点或有效载荷相关耐药性。通过结合这些临床案例，可以将耐药性的分子机制与其在患者身上的实际治疗效果联系起来（表1）。
尽管取得了这些显著进展，但免疫检查点抑制剂
以及CAR-T疗法等免疫疗法的疗效仍常常受到耐药性出现的制约（Haddad等人，2022；Nasiri等人，2025）。肿瘤微环境介导的多种机制，如抗原丢失、T细胞耗竭以及代谢重编程，都会降低这类疗法的疗效，限制其治疗潜力。抗体药物偶联物作为一种很有前景的策略，将单克隆抗体的特异性与化疗药物的细胞毒性作用相结合，有望解决上述问题（Marei等人，2022）。不过，不仅抗体药物偶联物，其他免疫疗法也存在耐药性机制，这凸显出我们需要全面了解耐药性产生的途径，并开发出新的应对策略。本综述将系统阐述不同免疫疗法的耐药机制，并提出相应的解决方案，以期开发出更有效的癌症治疗方法。
章节要点
PD-1/PD-L1通路
PD-1/PD-L1抑制剂是最早被广泛应用于临床的免疫检查点抑制剂类别，其在治疗多种癌症方面展现了显著的疗效（Liu等人，2017）。PD-1/PD-L1通路在调节免疫反应中起着关键作用，T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1相互结合，能够削弱T细胞介导的免疫功能（Freeman等人，2000）。这种相互作用会抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性
抗体药物偶联物的最新进展
自2000年美国食品药品监督管理局批准首个抗体药物偶联物GO用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病以来，该领域取得了飞速发展（Fu等人，2022）。截至2024年10月，全球已有15种抗体药物偶联物获得批准，它们可用于治疗多种血液系统恶性肿瘤以及淋巴瘤、乳腺癌和尿路上皮癌等实体瘤（Chau等人，2019b；Hungria等人，2024；Liu等人，2024c；Miyazaki等人，2023；Taylor和Lindorfer，2024）。T-DM1是首个获批使用的抗体药物偶联物
内吞作用：癌症治疗中的关键机制
内吞作用是一种重要的细胞过程，它负责调控细胞对外界分子、受体以及治疗药物的摄取，对细胞内的物质运输和信号传导途径起着至关重要的作用（Mani和Singh，2023；Pathak等人，2023）。在癌症免疫疗法中，包括免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物在内的治疗药物，要想发挥疗效，就必须依靠高效的内吞作用和后续的转运过程（Banushi等人，2023a）。深入理解内吞作用的相关机制
抗体药物偶联物与免疫检查点抑制剂的联合应用
将抗体药物偶联物与免疫检查点抑制剂联合使用，可能是克服耐药性、增强抗肿瘤免疫效果的一种策略。免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂，可以通过阻断抑制性信号通路来恢复T细胞的正常功能，已被广泛应用于黑色素瘤、鼻咽癌以及胃肠道癌症等多种恶性肿瘤的治疗中（Lee和Keam，2020；Yi等人，2022）。当与抗体药物偶联物联合使用时，免疫检查点抑制剂还能进一步增强抗体药物偶联物诱导的肿瘤细胞死亡所引发的免疫反应，即便在那些
结论与未来展望
免疫疗法已经彻底改变了癌症的治疗方法，但耐药性问题依然是亟待解决的重大障碍。本综述重点探讨了肿瘤固有机制与肿瘤微环境机制之间的复杂相互作用，尤其关注了影响抗体药物偶联物和免疫检查点抑制剂疗效的内吞作用机制。通过调节内吞作用，无论是提升有效载荷的输送效率还是延长免疫系统的持续作用时间，都是克服耐药性的新思路。未来的研究应致力于实现精准且符合具体情境的调控
资金支持
本研究得到了广州中医药大学“高峰创建”项目——推动重大成果产出计划（GZY2025ZJ30）、校院合作共建项目（GZYZS2024XKZ05）以及广州中医药大学第一附属医院的科研经费支持（09005647001）。
作者贡献说明
陈哲生：撰写——综述与编辑、验证、监督、概念设计。王伟：验证、监督、资金获取、概念设计。杨海根：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、可视化处理。杨哲涵：撰写——综述与编辑、撰写——初稿。哈什·帕特尔：可视化处理。王贤哲：撰写——初稿。查尔斯·R·阿什比：撰写——综述与编辑。吴卓勋：撰写——综述与编辑。
利益冲突声明
通讯作者陈哲生目前担任《药物耐药性更新》期刊的主编。特此声明，本研究中不存在任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系。
致谢
作者们感谢各自实验室及所在机构的所有同事在研究过程中给予的帮助与支持。
