含肉桂酰基非核糖体肽类天然产物：从经典发现到理性挖掘与工程化拓展

　　

受国际天然产物研究领域权威综述期刊 Natural Product Reports 邀请，中国科学院南海海洋研究所马俊英课题组与山东大学鞠建华、尚卓教授团队合作，于近日在线发表了题为“Cinnamoyl-containing non-ribosomal peptides: discovery, bioactivity and biosynthesis”的综述文章。该文系统梳理截至2025年10月已报道的含肉桂酰基非核糖体肽（cinnamoyl-containing non-ribosomal peptides, CCNPs）的化学多样性、生物活性、生物合成基因簇、关键酶学机制和理性发现策略，全面总结了这一类微生物天然产物从经典分离鉴定走向理性基因组挖掘与工程化设计的研究进展。中国科学院南海海洋研究所为本文第一完成单位。中国科学院南海海洋研究所2023届硕士毕业生王裕阳和2025届博士毕业生李艳青为本文并列第一作者，中国科学院南海海洋研究所研究员马俊英和山东大学教授鞠建华、教授尚卓为共同通讯作者。中国科学院南海海洋研究所副研究员陈盈盈在本文写作和修改过程中提出了大量宝贵意见。

图1?综述内容概要：CCNPs 的化学多样性、生物活性、生物合成与结构拓展策略

CCNPs是一类源于放线菌的特殊肽类天然产物，其独特之处在于非核糖体肽骨架上连接了一个邻位带烷基侧链的肉桂酰基单元，通过酯键或酰胺键实现链接。与植物中常见的简单肉桂酸类化合物不同，CCNPs具有更为狭窄的微生物来源和复杂的装配逻辑。目前报道的成员已展现出抗结核、抗真菌、抗病毒、抑制肿瘤血管生成、抑制细菌生物膜及激活STING免疫通路等多重药理活性，使其成为抗感染与抗肿瘤先导化合物挖掘的重要来源。近五年来，随着关键生物合成基因簇与核心酶功能的逐步解析，CCNPs研究正加速步入由机制认知驱动的新阶段。

自1992年首个CCNP成员WS9326A被报道以来，全球研究者已从土壤、海洋及动植物共生体等环境中，先后在链霉菌属、小单孢菌属、北里孢菌属和拟无枝酸菌属等4个放线菌属中，累计发现并鉴定了超过90个CCNPs成员。然而，该家族中肉桂酰基苯环的形成机制长期悬而未决，成为制约其生物合成认知的关键瓶颈。该综述系统归纳了CCNPs中肉桂酰基结构单元生物合成的“统一法则”：高度还原型II型聚酮合酶（hrPKS II）以乙酰辅酶A为起始单元，以丙二酰单酰辅酶A为延伸单元、在酮基还原酶、脱水酶共同作用下组装多烯前体，随后在异构酶和环化酶（三类不同酶）的级联催化下，发生关键的6π电环化与芳构化反应，最终精准构筑带邻位侧链的肉桂酰基骨架。这一保守生物合成机制的破解，不仅填补了领域内长达数十年的关于肉桂酰基中苯环合成机制的认知空白，更为从海量基因组数据中高效挖掘潜在CCNPs生物合成基因簇，提供了可靠的“分子探针”。

图2?肉桂酰结构单元的生物合成途径

除肉桂酰基形成机制外，该综述还系统梳理了CCNPs中多种非蛋白源氨基酸的生物合成路径，以及非核糖体肽合成酶（NRPS）装配线上涌现的“非常规催化策略”。其中，部分硫酯酶（TE）结构域展现出令人瞩目的多功能性——它们能在同一活性中心内，连续完成末端氨基酸的手性翻转与大环内酯化；II型硫酯酶（TEII）则犹如“氨基酸穿梭机”，将特定氨基酸精准递送至缺失相应模块的装配位点；更有甚者，某些TE可催化两条肽链的选择性环二聚化，从而构筑出结构更为复杂的假二聚体大环。这些发现极大地拓展了人们对NRPS装配线可塑性与催化边界的认知边界，也为后续天然产物的工程化改造提供了新思路。

尤为值得关注的是，Dong-chan Oh教授团队基于异构酶系统发育关系，创新性地提出了M-Z-E三型分类框架，首次实现了基因序列与化学结构的直接关联。该策略的核心在于：通过解析生物合成基因簇中关键异构酶的序列特征，即可精准预测肉桂酰基邻位侧链类型及双键构型，从而将传统的“随机分离”式发现，升级为以生物合成标志酶为导航的“定向挖掘”式基因组扫描。依托这一策略，研究人员已成功锁定kitacinnamycins、grisgenomycins、luxocinnamycins等多个全新CCNPs家族成员；其中，kitacinnamycin H已被证实为一种新型STING免疫通路激活剂，在肿瘤免疫治疗领域展现出良好应用前景。

图3?基于异构酶序列特征的肉桂酰侧链类型与 CCNPs 分类

在结构拓展层面，该综述充分展示了组合生物合成策略在CCNPs理性改造中的非凡潜力。研究人员通过在不同CCNPs生物合成基因簇间，对肉桂酰基合成模块与肽链装配模块进行跨簇“混编”，成功获得了非天然类似物atratumycin B。尤为亮眼的是，该化合物的抗结核活性较其母体atratumycin提升了约6倍，验证了模块化重组的可行性。这一案例有力证明，CCNPs中高度保守的生物合成模块，恰如一套可自由组合的“生物合成零件”，为未来定向设计结构新颖、活性显著优化的非天然类似物开辟了可行路径。

在系统梳理成果的同时，该综述也指出了CCNPs迈向深度开发的三大瓶颈：目前，多数CCNPs的生物活性仍停留于初步筛选阶段，明确的分子靶点与作用机制尚待揭示；系统性的构-效关系数据仍显匮乏；更为棘手的是，其生物合成基因簇普遍超过50 kb，给基因簇捕获、重构及异源表达带来了较高的技术壁垒。但挑战亦意味着机遇— 随着人工智能辅助的NRPS腺苷化结构域底物特异性预测、合成生物信息学天然产物（syn-BNP）策略的兴起、稀有放线菌基因组挖掘的深入以及高效底盘菌株设计的突破，这些新技术有望加速新型CCNPs的发现进程，推动其规模化生产、成药性优化与系统活性评价迈上新台阶。

中国科学院南海海洋研究所为本文第一完成单位。中国科学院南海海洋研究所2023届硕士毕业生王裕阳和2025届博士毕业生李艳青为本文并列第一作者，中国科学院南海海洋研究所马俊英研究员和山东大学的鞠建华教授、尚卓教授为共同通讯作者。中国科学院南海海洋研究所陈盈盈副研究员在本文写作和修改过程中提出了大量宝贵意见。

该论文得到了国家自然科学基金委NSFC-山东联合基金重点项目、重点项目和青B项目，广东省重大人才工程项目和国家重点研发计划和广东省基础与应用基础研究等项目支持。

文章信息：Yuyang Wang^#,?Yanqing Li^#,?Yingying Chen,?Jianhua Ju^*,?Zhuo Shang^*,?Junying Ma^*; Cinnamoyl-containing non-ribosomal peptides: discovery, bioactivity and biosynthesis.?Nat. Prod. Rep.?2026

论文链接：https://doi.org/10.1039/d5np00084j