具有RVG功能的微胶质细胞膜包覆铈-没食子酸金属有机框架，用于多靶点阿尔茨海默病治疗

《Journal of Colloid and Interface Science》：RVG-functionalized microglial membrane–coated cerium–gallic acid metal–organic frameworks for multi-target Alzheimer's therapy

　　

Fengmei Yang|Yutong Chen|Yujiao Yan|Ruixin Zhao|Liran Deng|Die Tian|Qi Wang|Meng Xie

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  仿生CeGA-MOF/B/R纳米平台可实现对阿尔茨海默病的多靶点干预。
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  兼具清除活性氧与抑制金属介导的Aβ聚集功能。
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  微胶质细胞膜涂层与RVG29有助于增强对炎症的靶向作用及血脑屏障穿透能力。
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  可重新编程微胶质细胞，缓解APP/PS1小鼠模型中的神经病理损伤。

引言

阿尔茨海默病是最常见的慢性神经退行性疾病，其特点是发病隐匿且认知功能逐渐衰退，严重影响老年人的学习与记忆能力，进而降低他们的生活质量[1]。β-淀粉样蛋白的异常沉积被公认为是该疾病发病的核心起始因素。具有氧化还原活性的金属离子，尤其是Cu²⁺，会与Aβ中的组氨酸残基结合，促使β折叠结构发生转变，加速有毒寡聚体与纤维状聚集体的形成[2]、[3]。Aβ沉积与氧化应激通过一个自我放大的病理循环紧密关联。在斑块形成过程中，Aβ–Cu²⁺复合物会引发类似芬顿反应，持续产生大量活性氧，而Aβ还会通过破坏酒精脱氢酶、NADPH氧化酶和ATP合酶等关键酶系统，进一步增加活性氧的生成[4]、[5]。过量的活性氧会损害神经元中的脂质、蛋白质和DNA[6]、[7]，同时还会上调β-分泌酶的表达，从而进一步促进Aβ的产生，加速疾病进展[8]。随着病情的发展，机体自身的抗氧化防御能力逐渐减弱，使得氧化应激成为导致神经退行性变的重要内在因素[9]。与此同时，持续的Aβ积累与氧化应激会导致微胶质细胞过度活化，并向促炎型的M1表型转变，这种表型表现为吞噬功能下降，以及过量释放TNF-α、IL-6等促炎细胞因子，还有活性氧和一氧化氮。这些变化会加剧神经炎症、神经元损伤以及Aβ的积累[10]、[11]。如此相互关联的病理级联反应使得单一靶点疗法的效果大打折扣，因此亟需能够同时调控Aβ病理、氧化应激和神经炎症的多靶点协同策略[12]、[13]。

近年来，纳米酶研究领域的进展为基于纳米材料的抗氧化疗法开辟了新的途径[14]、[15]。金属有机框架是由金属离子或金属簇与有机配体结合而成的结构，其架构可通过合理设计金属活性位点与功能配体来实现高度可调，还能表现出类似酶的活性[16]。尤为重要的是，有机配体的结构与化学多样性为引入生物活性功能提供了可能，使得这类材料成为用于阿尔茨海默病多靶点干预的理想载体。尤其是那些由生物分子配体（如多糖、多酚和氨基酸）制成的生物金属有机框架，因其良好的生物相容性和可降解性而备受关注[17]、[18]。基于铈的金属有机框架则得益于可逆的Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原对，因此具备类似超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，能在清除活性氧和减轻氧化应激方面发挥重要作用[19]、[20]。不过，将基于铈的金属有机框架与天然抗氧化分子结合，以实现多机制协同的抗阿尔茨海默病效果，目前仍是一项研究不足的领域。

没食子酸是一种天然存在的多酚，具有强大的抗氧化、抗炎以及抗Aβ活性。它可通过激活Nrf2/HO-1信号通路来强化细胞内的氧化还原防御能力，同时通过抑制NLRP3炎性小体的激活以及NF-κB和MAPK等下游炎症通路，减轻神经炎症反应[21]。此外，没食子酸还能通过抑制β-分泌酶（BACE1）的活性来调节淀粉样前体蛋白的加工过程，从而减少Aβ的产生，同时还能破坏Aβ斑块，帮助其被代谢清除[22]、[23]。另有研究指出，没食子酸可通过抑制氧化应激并维持线粒体结构完整，缓解线粒体功能障碍，进而保护细胞免受线粒体相关损伤[24]。然而，游离态的没食子酸由于水溶性差、代谢速度快、生物利用度低以及单价结合力弱，其在治疗中的应用受到了极大限制。当作为生物配体被整合到金属有机框架中时，没食子酸的小型芳香结构能够与铈离子形成较强的配位作用，从而构建出具有明确多孔结构的铈-没食子酸生物金属有机框架，这类框架能够协同增强抗氧化和抗炎功能[26]。

血脑屏障是阿尔茨海默病治疗过程中的重大障碍，因为它会严格限制药物进入中枢神经系统[27]、[28]。狂犬病毒糖蛋白衍生的肽段RVG29能够特异性结合脑部微血管内皮细胞和神经元表面的烟碱型乙酰胆碱受体，从而促进受体介导的内吞作用，实现针对大脑的高效递送[29]、[30]。虽然传统的PEG化处理可以减少网状内皮系统的清除作用，延长纳米粒子在体内的循环时间，但往往会影响纳米粒子与脑内皮细胞的相互作用，进而降低其穿过血脑屏障的效率。相比之下，模拟微胶质细胞膜的纳米粒子保留了其来源细胞的关键生物学特性，不仅具备穿越血脑屏障的能力，还能保持较长时间的体内循环[31]、[32]。此外，微胶质细胞相关的趋化因子（如MCP-1、GM-CSF和CX3CL1）能够引导这类仿生纳米粒子前往炎症部位，而微胶质细胞本身具备穿越血脑屏障并向病变区域迁移的天然能力，这些都为该策略带来了出色的炎症靶向递送潜力[33]、[34]、[35]。

综上所述，我们研发了一种经RVG肽段修饰、表面覆盖微胶质细胞膜层的铈-没食子酸金属有机框架仿生纳米平台，可用于阿尔茨海默病的多靶点协同干预。该平台可通过可逆的Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环高效清除活性氧，同时借助没食子酸的抗Aβ和抗炎作用，减少Aβ斑块的积累，还将微胶质细胞的表型重新编程为抗炎型。此外，仿生微胶质细胞膜所具有的炎症趋化特性，再加上RVG肽段带来的主动脑靶向作用，使得该纳米平台能够高效穿透血脑屏障，并精准递送到病灶部位。总体而言，这项研究提出了一种经过合理设计的多功能纳米治疗策略，有望克服传统单一靶点阿尔茨海默病治疗方法的局限性。

章节节选

CeGA-MOF的合成与BV2膜的修饰

CeGA-MOF的合成方法是在先前报道的基础上稍作修改后得到的[36]。简而言之，先将六水合硝酸铈（Ce(NO₃)₃·6H₂O，0.53克）和没食子酸（GA，0.64克）置于16.7毫升去离子水中，在磁力搅拌下溶解。随后将混合液在120摄氏度下回流15分钟，再用10摩尔的氢氧化钾将溶液的pH值调至9。之后将溶液放入内衬特氟龙的不锈钢高压反应釜中，在140摄氏度下进行水热处理

CeGA-MOF/B/R的制备与表征

如图1A所示，CeGA-MOF/B/R纳米复合材料的制备是通过分步法实现的。首先，以没食子酸和硝酸铈为前驱体，通过水热法制备出铈-没食子酸生物金属有机框架。之后，通过反复冻融处理提取微胶质细胞膜，将其涂覆在CeGA-MOF表面，从而得到仿生型的CeGA-MOF/B。为了进一步提升其对大脑的靶向能力，

结论

本研究开发了一种表面覆盖微胶质细胞膜层、并结合了RVG肽段的铈-没食子酸生物金属有机框架，可用于阿尔茨海默病的多靶点协同治疗。通过将铈的氧化还原活性与没食子酸的抗氧化及抗炎特性相结合，CeGA-MOF/B/R不仅能有效清除过量的活性氧，抑制Cu²⁺介导的Aβ聚集，还能缓解氧化应激引发的线粒体功能障碍。与此同时，

CRediT作者贡献说明

Fengmei Yang：负责原文撰写、项目管理、方法设计、实验研究以及数据整理工作。Yutong Chen：负责实验研究及数据分析工作。Yujiao Yan：负责方法设计、实验研究及数据分析工作。Ruixin Zhao：负责项目管理及数据分析工作。Liran Deng：负责项目管理及实验研究工作。Die Tian：负责方法设计及数据整理工作。Qi Wang：负责课题指导工作。Meng Xie：负责原文审阅与编辑、资金申请以及研究构思工作。

利益冲突声明

所有作者均声明，自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本项研究得到了镇江社会发展项目（编号SH2025034）、镇江基础研究项目（编号JC2025039）以及国家大学生创新训练计划（项目编号202510299085）的支持。