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Alexander H. Morrison|Jeffrey A. Allen美国俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心医学院神经科学研究所神经科摘要慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病是一种免疫介导的综合征，会导致进行性及复发性无力及感觉丧失。已有证据表明，免疫球蛋白、皮质类固
Alexander H. Morrison|Jeffrey A. Allen
美国俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心医学院神经科学研究所神经科
摘要
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病是一种免疫介导的综合征，会导致进行性及复发性无力及感觉丧失。已有证据表明，免疫球蛋白、皮质类固醇和血浆置换等治疗方法可减轻残疾、改善功能并预防病情复发。虽然这些疗法对大多数患者有益，但并非所有患者都能从中受益，即便有反应的患者也常存在残留症状，而且每种疗法都有一系列独特的副作用和实施限制。新生儿Fc受体（FcRn）已成为IgG抗体介导疾病中具有前景的治疗靶点。目前有多种FcRn抑制剂正在针对CIDP开展研发，其中一种名为efgartigimod的抑制剂已获批用于治疗CIDP。本综述总结了CIDP的病理生物学特征、当前的治疗现状以及应用FcRn抑制疗法的依据，同时还介绍了正在研究中的FcRn抑制剂的相关数据，并重点探讨如何将临床试验结果应用于临床实践。
引言
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病是一种慢性自身免疫性神经病变综合征，患病率约为每10万人中有0.8–8.9例[1]、[2]。患有CIDP的患者会出现进行性和复发性无力及感觉丧失，进而导致严重的长期身体及心理社会功能障碍[1]。直到最近，仅有三类药物被证明对CIDP有效——皮质类固醇、免疫球蛋白（静脉注射和皮下注射）以及血浆置换[2]。其中静脉注射免疫球蛋白是研究最广泛的疗法，临床试验中的缓解率在54%到92%之间[3]、[4]。不同的缓解率可能源于试验设计、患者群体及既往治疗史的差异。皮下注射免疫球蛋白更多被作为维持治疗手段进行研究，与安慰剂组相比，其可使复发率降低21–36%[5]、[6]。关于皮质类固醇和血浆置换在CIDP中的疗效的临床试验数据相对较少；不过，现有临床试验和病例系列的研究结果表明，这些疗法约能使60%的患者症状得到改善[7]。
尽管现有的标准疗法效果显著，但仍然存在需求：需要新的CIDP治疗方法，既能达到或超越现有疗法的疗效，又能具备相当或更优的安全性，同时还能为患者提供更便捷的给药方式。此外，还有相当一部分患者对现有疗法无反应或仅能获得部分改善。那些无反应或部分反应的患者能否进一步好转目前尚不清楚。不过，这些患者或许可以通过其他治疗策略获得更多益处。虽然约有20–30%的患者可以实现无需用药的缓解[8]，但为剩余的70–80%的患者寻找能在最大程度提升疗效的同时最小化副作用、时间负担和经济成本的治疗方案至关重要。
新生儿Fc受体抑制剂已在多种自身免疫性疾病中得到研究，目前也在针对CIDP开展研发。这类抑制剂在重症肌无力中的研究最为深入，且已显示出良好的疗效和安全性[9]、[10]、[11]。近期，FcRn抑制剂efgartigimod已被获批用于治疗CIDP[12]，还有多种其他FcRn抑制剂正在临床试验中接受评估。随着这类抑制剂逐渐应用于CIDP患者，临床医生有必要了解在CIDP中使用FcRn抑制疗法的依据、支持其应用的现有数据，以及针对IgG抗体的治疗方式的局限性。本综述将首先简要介绍我们对CIDP病理生物学特征及当前治疗现状的了解，随后详细阐述在CIDP中应用FcRn抑制疗法的依据，以及目前正在研发的候选分子。
内容节选
CIDP的病理生物学特征
CIDP是一组具有多种临床表型的综合征，这些表型很可能源自不同的病理机制[2]。之所以将它们归为同一类疾病，是因为它们都具有周围神经脱髓鞘的电生理特征，同时还伴有运动功能和感觉功能受损的临床表现，且这些症状会在至少2个月内以进行性或复发性方式发展。神经内的巨噬细胞吞噬髓鞘的行为[13]、[14]似乎是这类疾病的共同机制
静脉注射免疫球蛋白
在美国，静脉注射免疫球蛋白是治疗CIDP最常用的方法[32]，大量随机对照研究也证明了它的有效性[33]。该疗法的耐受性通常良好，最常见的副作用为输注反应和头痛[34]。不过，它会增加静脉血栓栓塞的风险，尤其是对于那些本身存在相关风险因素的患者，极少数情况下还可能引发无菌性脑膜炎[34]、[35]。由于静脉注射免疫球蛋白是从人血中提取的，且需由护士操作，因此其使用可能受到一定限制
在CIDP中应用FcRn抑制疗法的依据
FcRn之所以被称为“新生儿Fc受体”，是因为它能与母体IgG抗体的Fc区域结合，将这些抗体从胎盘转运到胎儿体内[56]。自被发现以来，人们已在成体的多种组织中找到FcRn，包括上皮组织、内皮细胞、肝细胞以及造血细胞[57]。在这些细胞中，FcRn主要存在于酸化的内体中，它在那里回收IgG抗体，防止其被降解，从而延长IgG的半衰期[58]。患有CIDP的患者
FcRn抑制作用除降低IgG水平外的其他免疫学效应
除了影响抗体水平外，FcRn在免疫系统中似乎还具有其他促炎作用。它能响应IgG-抗原免疫复合物而促进促炎细胞因子的生成[64]、[65]，还能通过MHC-II增强这些复合物向CD4+ T细胞的呈递[66]，同时也能通过树突状细胞促进IgG-抗原复合物向CD8+ T细胞的交叉呈递[64]。它可能还会对B细胞和浆细胞产生影响，已有多项小型研究对此进行了探索
Efgartigimod
Efgartigimod是人类IgG1的Fc片段，经过改造后，无论在酸性还是中性环境下都能以更高的亲和力与FcRn结合[72]。在健康志愿者中，使用该药物3–4周后，血清IgG水平可下降约75%（见表1）[62]。它的半衰期约为5天，停药后大约50天血清IgG水平才会恢复到正常水平[62]。Efgartigimod不会影响血清白蛋白的水平[73]。在灵长类动物中进行的疫苗反应研究中，该药物仅导致极轻微的免疫反应降低
Efgartigimod
Efgartigimod曾在一项针对322名CIDP成年患者的多中心、随机撤药、双盲、安慰剂对照研究（ADHERE研究）中得到应用[12]。这项研究分为多个阶段，符合条件的患者必须先经过至少2名CIDP专家的诊断确认，之后进入观察期，在此期间，正在接受常规CIDP治疗的患者的药物会被暂停，以便观察其病情是否恶化，恶化的判断标准包括症状变化等
临床实践中使用FcRn抑制剂的实际情况观察
ADHERE研究纳入了那些诊断明确且存在疾病活动性的患者群体。即便在这个群体中，也有大约三分之一的患者对开放标签使用的efgartigimod无反应。考虑到CIDP在临床表现和免疫生物学特性上的多样性，这一结果并不意外，也不是只有基于FcRn的疗法才会出现这种情况。FcRn拮抗剂这类疗法专门针对IgG自身抗体的分解过程。将该疗法应用于CIDP的一个挑战在于，目前尚不存在针对CIDP的特异性
结论
FcRn抑制疗法为CIDP的治疗提供了新的思路。ADHERE研究中efgartigimod取得的成功证明，抑制FcRn确实能为部分CIDP患者带来临床益处。基于FcRn的疗法通常耐受性良好，相比传统的CIDP治疗方案可能在实施层面更具优势。不过，并非所有患者都对efgartigimod有反应，这凸显出需要进一步优化患者选择标准，同时更深入地了解影响治疗反应的各种因素。
CRediT作者贡献说明
Alexander H. Morrison：撰写——综述与编辑，撰写——初稿，概念构思。Jeffrey A. Allen：撰写——综述与编辑，指导监督，概念构思。
资金来源说明
本文的作者们未获得任何与本研究、作者身份及文章发表相关的经济支持。
利益冲突声明
AH Morrison曾担任Candid Therapeutics公司的科学顾问委员会成员。JA Allen则曾为Alexion、Alnylam、Amgen、Annexon、Argenx SE、AstraZeneca、CSL Behring、Dianthus、Grifols、Hansa、ImmunoAbs、Immunopharm、Immunovant、Johnson & Johnson、Sanofi、Takeda以及UCB公司担任顾问。
