综述：NMOSD与MS及正常对照组中的视网膜神经轴突变性：OCT生物标志物的系统评价与荟萃分析

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Retinal Neuroaxonal Degeneration in NMOSD vs. MS and Unaffected Controls: A Systematic Review and Meta-Analysis of OCT Biomarkers

　　王博军|刘嘉悦|张慧园|薛松|李翔 中国北京结核病与胸肿瘤研究所 摘要 背景 视神经脊髓炎谱系疾病是一种以视神经炎和脊髓炎为特征的自身免疫性疾病，常被误诊为多发性硬化症。光学相干断层扫描能够无创地量化视网膜层的损伤情况，为该病的诊断以及与多发性硬化症的鉴别提供可能。方法 本元分析共纳入55篇文献。所有患者均接受了光学相干断层扫描检查，并至少记录了一项用于视网膜评估的数值。本综述遵循《流行病学观察性研究元分析指南》进行撰写，同时评估了所纳入研究的偏倚风险。通过亚组分析探讨了光学相干断层扫描生物标志物在不同预定义亚组中的临床应用价值。采用敏感性分析来评估结果的稳定性，还运用贝格检验、埃格检验以及漏斗图来检测发表偏倚。结果 研究显示，NMOSD患者的视盘周围视网膜神经纤维层、黄斑区视网膜神经纤维层、上部视网膜神经纤维层、下部视网膜神经纤维层、颞侧视网膜神经纤维层、鼻侧视网膜神经纤维层、上颞侧视网膜神经纤维层、下颞侧视网膜神经纤维层、上鼻侧视网膜神经纤维层、下鼻侧视网膜神经纤维层、神经节细胞层及内丛状层、神经节细胞层、内丛状层、外核层、中央凹区域以及这些结构的体积均显著低于正常人群，而外丛状层和感光细胞层则无显著变化。与多发性硬化症相比，NMOSD患者的视盘周围视网膜神经纤维层、上部视网膜神经纤维层/下部视网膜神经纤维层/颞侧视网膜神经纤维层/鼻侧视网膜神经纤维层以及神经节细胞层层厚度也显著更薄。此外，NMOSD患者的黄斑区体积也低于正常人群和多发性硬化症患者，而内核层厚度则无差异。结论 光学相干断层扫描作为一种经过验证的影像学生物标志物，可用于检测NMOSD特有的视网膜神经退行性变，有助于明确病理机制，进而提升疾病的鉴别诊断、预后评估及治疗监测水平。引言 视神经脊髓炎谱系疾病是一种中枢神经系统自身免疫性疾病，其特征为反复发作的视神经炎和脊髓炎，同时还可能出现脑干综合征，如延髓背侧综合征等其他核心表现。反复发作的视神经炎可导致严重的视力损害甚至失明，严重影响患者的生活质量。该病以女性患者居多，尤其是在AQP4-IgG血清阳性型复发型疾病中，男女比例接近9:1。该病可发生于全球各地，患病年龄范围为3至80岁。在白种人群体中，该病的患病率较低，约为1-2%，而在亚洲人群中则较高，为20-48%。由于某些地区影像学检查及诊断检测手段有限，实际患病率可能被低估。AQP4抗体检测具有较高的特异性，约70-80%的病例检测结果为阳性，但在复发型疾病中抗体水平可能波动，从而导致假阴性结果。因此，在血清学检测不可用、检测结果为阴性或不确定时，就需要借助其他标志物，包括影像学标志物。光学相干断层扫描是一种无创的影像学方法，可用于诊断和监测神经系统及神经眼科疾病。它尤其适用于量化视网膜损伤，包括视神经炎后神经节细胞及其轴突的损伤情况。光学相干断层扫描的异常表现也可能反映与发作无关的视网膜神经轴突损伤，这一现象在多发性硬化症中已有较多报道，在AQP4-IgG血清阳性型NMOSD中也逐渐被提及，但仍有争议，在MOGAD型NMOSD中则几乎不存在。光学相干断层扫描能够对视网膜各层进行定量测量，包括视网膜神经纤维层、神经节细胞层及内丛状层、内核层等。与磁共振成像相比，光学相干断层扫描在临床中更容易获取，有助于早期发现神经退行性变化。多发性硬化症和NMOSD在临床表现上存在重叠，尤其是视神经炎，这使得两者在急性期的临床鉴别较为困难。有研究显示，大约30-40%的NMOSD病例被误诊为多发性硬化症。尽管两者在临床表现和影像学特征上存在相似之处，但它们的病理生理机制和治疗策略截然不同，因此准确鉴别具有重要意义。光学相干断层扫描已被证明是检测多发性硬化症神经退行性变的敏感方法，或许也能为NMOSD的诊断提供有用信息。许多研究使用不同的光学相干断层扫描设备及采集方法，探讨了NMOSD患者的视网膜层改变情况。这些研究显示，NMOSD患者的视网膜层与正常对照组存在差异，且这些差异与视网膜敏感度、屈光误差以及神经营养因子等因素有关。特定层面的光学相干断层扫描特征可能有助于区分NMOSD与其他相关疾病，但不同研究报道的差异幅度和方向各不相同。例如，有研究未发现NMOSD患者与正常对照组在视网膜神经纤维层内核层厚度上存在显著差异，而有研究则显示NMOSD患者的该层厚度显著降低。另有研究未发现NMOSD患者视盘周围视网膜神经纤维层厚度显著降低，而有研究则报告该层明显变薄。对于颞侧视网膜神经纤维层，也有类似的不同研究结果。有些研究未发现NMOSD患者与该层相比存在显著变薄，而有研究则发现其明显变薄。这些不一致的结果表明，光学相干断层扫描的测量结果存在较大差异，这可能与所用设备、采集方案、操作者因素以及患者的临床特征有关。目前的研究结果仍存在矛盾。有研究未发现NMOSD患者的上鼻侧视盘周围视网膜神经纤维层、颞侧视网膜神经纤维层或视网膜神经纤维层内核层较正常对照组明显变薄，而后续研究则报告NMOSD患者的颞侧视网膜神经纤维层、下鼻侧视盘周围视网膜神经纤维层以及上鼻侧视网膜神经纤维层较正常对照组明显变薄。这种差异可能源于光学相干断层扫描设备、采集方案以及操作流程的不同。鉴于上述矛盾，我们开展了这项元分析，旨在比较NMOSD患者与正常对照组以及NMOSD患者与多发性硬化症患者在光学相干断层扫描所得的视网膜层参数上的差异。本元分析中的光学相干断层扫描结果指的是所有NMOSD患者的整体视网膜测量数据，包括原研究中提到的视神经炎阳性眼和视神经炎阴性眼或相应患者亚组的数据，而非仅针对视神经炎受累的眼部数据。我们的目标是明确NMOSD患者视网膜神经轴突损伤的程度和模式，同时找出有助于区分NMOSD与多发性硬化症的光学相干断层扫描生物标志物。文献检索 本综述遵循《流行病学观察性研究元分析指南》进行撰写。由于本研究是对现有研究的系统回顾，未涉及新的干预措施，因此无需伦理审批。该综述的方案已登记在国际系统评价前瞻性注册库中。我们从各类数据库的建立之初开始进行双重检索，直至……结果 表2总结了每项研究的基本信息以及光学相干断层扫描测量结果的完整内容。共有54项研究被纳入本元分析，用以评估光学相干断层扫描在区分NMOSD患者与正常对照组或多发性硬化症患者方面的诊断效能。这些研究来自亚洲22项、欧洲21项、北美洲7项、南美洲3项以及大洋洲2项。所纳入研究覆盖的时间段为……讨论 本元分析共纳入54项评估NMOSD、正常对照组及多发性硬化症患者光学相干断层扫描生物标志物的临床研究。与多发性硬化症相比，NMOSD患者的视盘周围视网膜神经纤维层、上部视网膜神经纤维层、下部视网膜神经纤维层、颞侧视网膜神经纤维层、鼻侧视网膜神经纤维层以及神经节细胞层层厚度均显著更薄。与正常对照组相比，NMOSD患者的视盘周围视网膜神经纤维层、黄斑区视网膜神经纤维层、上部视网膜神经纤维层、下部视网膜神经纤维层、颞侧视网膜神经纤维层、鼻侧视网膜神经纤维层、颞侧视网膜神经纤维层-鼻侧视网膜神经纤维层复合层、鼻侧视网膜神经纤维层-颞侧视网膜神经纤维层复合层、上鼻侧视网膜神经纤维层、下鼻侧视网膜神经纤维层、神经节细胞层及内丛状层、神经节细胞层、内丛状层、外核层、中央凹区域以及这些结构的体积均显著降低。本元分析的主要发现是，多项基于光学相干断层扫描得到的视网膜指标……优势与局限性 与以往的研究相比，本元分析纳入的文献数量更多。我们没有只关注视网膜神经纤维层和神经节细胞层等单个指标，而是分析了多种基于光学相干断层扫描的测量数据，总结了NMOSD患者与正常对照组或多发性硬化症患者之间视网膜损伤的定量差异。不过，也存在一些局限性。首先，不同研究采用的诊断标准存在差异，这可能导致纳入的患者群体有所不同。其次，由于NMOSD在……结论 总的来说，光学相干断层扫描能够检测出NMOSD患者显著的视网膜神经轴突改变，并识别出若干潜在的生物标志物，尤其是视盘周围视网膜神经纤维层、上部视网膜神经纤维层、下部视网膜神经纤维层、颞侧视网膜神经纤维层、鼻侧视网膜神经纤维层以及神经节细胞层层，这些标志物可能有助于区分NMOSD与多发性硬化症。这些研究结果应被视为支持性证据，而非决定性依据。未来的研究应结合磁共振成像、血清学标志物一起对这些光学相干断层扫描生物标志物进行验证，同时评估它们从疾病发病到早期随访期间的表现。伦理审批与参与同意 无需伦理审批 无需参与同意 数据与资料的可获取性 本研究使用的数据集可在合理请求下从对应作者处获取。资金支持 本研究未获得任何资金资助。作者贡献 研究构思与设计：李翔；数据整理：王博军、刘嘉悦、张慧园；统计分析：王博军、薛松；文章撰写：王博军、刘嘉悦；文章修订：李翔。所有作者均阅读并批准了最终稿件。最终稿件批准人：所有作者。资金声明 本研究未获得任何外部资金支持。利益冲突 作者声明没有利益冲突。CRediT作者贡献说明 王博军：初稿撰写、正式分析、数据整理。刘嘉悦：正式分析、数据整理。张慧园：正式分析、数据整理。薛松：软件应用、方法设计。李翔：审稿与编辑、研究指导、研究构思。