《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Prenatal and childhood infections as risk factors for psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis
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研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，旨在探讨产前母体感染及儿童期感染（0–12岁）与子代童年或青少年期精神障碍发病风险的关联。现有证据表明，生命早期感染后的免疫激活可能在神经发育及精神障碍的病因学中发挥因果作用。动物实验显示，产前接触感染性疾病引发的母体免疫
研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，旨在探讨产前母体感染及儿童期感染（0–12岁）与子代童年或青少年期精神障碍发病风险的关联。现有证据表明，生命早期感染后的免疫激活可能在神经发育及精神障碍的病因学中发挥因果作用。动物实验显示，产前接触感染性疾病引发的母体免疫激活可提高子代精神疾病的替代行为发生率；人群队列研究结果亦提示，产前或儿童早期的感染暴露可能干扰神经发生、突触形成及细胞分化等关键神经发育进程，进而升高后续精神疾病风险。潜在生物学机制涉及感染病原体穿过胎盘屏障诱发胎儿系统性炎症反应，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎性细胞因子水平升高，改变发育中大脑突触的结构与功能；儿童期感染则可通过持续免疫激活或直接病原侵袭神经组织，造成神经环路与行为的长期改变。此外，与精神病理风险相关的遗传易感因素亦参与免疫调节异常。尽管已有大量人群研究提示孕期或儿童早期感染暴露可能增加注意缺陷/多动障碍（ADHD）、孤独症谱系障碍（ASD）、焦虑抑郁及精神病性障碍等多种精神障碍的风险，但现有证据存在异质性，部分研究未发现明确关联，这可能与研究设计、感染暴露的测量时机与定义、人群特征差异有关。本研究严格遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）指南，系统检索PubMed与ProQuest数据库中2024年5月20日至2025年7月15日发表的相关文献，纳入标准为英文发表的人类队列研究，明确记录感染或抗感染药物暴露，设立未暴露对照组，报告特定精神障碍诊断或更广泛的精神病理学指标，且暴露时间限定为孕期（产前组）或0–12岁（儿童组）。由两名研究者独立筛选文献并提取数据，优先提取原始暴露与结局数据以保证效应量计算的同质性，采用STROBE量表评估队列研究的报告质量，使用R软件“metafor”包进行随机效应荟萃分析，计算风险比（RR）及95%置信区间，通过Q统计量、τ2及I2指数评估异质性，采用Egger回归检验发表偏倚。最终纳入75项研究进行系统评价，其中59项纳入荟萃分析，涵盖ADHD、ASD、精神病性障碍等主要结局。结果显示，产前母体感染总体升高子代ADHD（RR=1.18，95%CI：1.07–1.31）、ASD（RR=1.17，95%CI：1.07–1.28）及精神病性障碍（RR=1.21，95%CI：1.13–1.29）的发病风险；儿童期感染与ADHD（RR=1.45，95%CI：1.27–1.66）、ASD（RR=1.41，95%CI：1.26–1.59）及精神病性障碍（RR=1.31，95%CI：1.07–1.60）的关联强度略高于产前感染。感染类型分析表明，产前细菌性感染与ASD风险显著相关（RR=1.24，95%CI：1.10–1.40），而产前病毒性感染与精神病性障碍的关联集中于妊娠早期（RR=1.84，95%CI：1.16–2.90）；儿童期细菌性感染与ADHD（RR=1.44，95%CI：1.25–1.66）及ASD（RR=1.32，95%CI：1.14–1.53）均存在稳健关联。妊娠晚期产前任意感染与精神病性障碍风险升高相关（RR=1.21，95%CI：1.02–1.42）。研究同时发现，内化性障碍（包括焦虑、抑郁、进食障碍及强迫症）相关证据有限且结果不一致，无法进行荟萃分析。总体而言，关键神经发育窗口期的免疫激活，无论是产前还是0–12岁儿童期，均是多种精神障碍的共同风险因素，且效应具有病原体特异性与时间依赖性。未来研究需进一步明确感染类型、暴露时机与严重程度的作用，结合免疫学与遗传学数据，以期为精神障碍的早期预防提供靶点。
1. Introduction
该部分阐述了生命早期感染与精神障碍关联的流行病学证据与生物学基础。现有研究支持免疫激活在神经发育及精神障碍病因学中的潜在因果作用，动物模型证实母体免疫激活可导致子代出现模拟人类精神疾病的行为表型。人群队列研究表明，产前或儿童早期感染暴露可干扰神经发生、突触形成及细胞分化等关键神经发育过程，进而升高精神障碍发病风险。其潜在机制包括感染病原体穿透胎盘屏障诱发胎儿系统性炎症反应，导致TNF-α、IL-6等炎性细胞因子水平升高，改变发育中大脑突触的结构与功能；儿童期感染则通过持续免疫激活或直接侵袭神经组织，引发神经环路的长期改变。此外，与精神病理风险相关的遗传多态性亦参与免疫调节异常。现有人群研究结果存在异质性，部分研究未发现明确关联，可能与研究设计、暴露测量方法、感染定义及人群特征差异有关。本研究的核心目标是通过系统评价与荟萃分析，量化产前母体感染及儿童期感染与子代精神障碍风险的关联强度，并探索感染时机（孕期特定 trimester）与感染类型（细菌/病毒）的修饰效应。
2. Methods
2.1. Study Design, Search Strategy and Inclusion Criteria
研究严格遵循PRISMA指南，检索数据库包括PubMed与ProQuest，检索时限为2024年5月20日至2025年7月15日。检索词涵盖感染相关术语（如“Maternal infection”、“virus”、“bacteria”）、精神障碍相关术语（如“ADHD”、“autism”、“psychosis”）及研究设计（“Cohort”）与暴露时期（“prenatal”、“childhood”）词汇，限定检索范围为标题、摘要及概要文本。
2.2. Study Selection
纳入标准包括：英文发表的队列研究；明确记录感染或抗感染药物暴露；设立未暴露对照组；报告特定精神障碍诊断或广泛精神病理学指标；暴露时间限定为孕期（产前组）或0–12岁（儿童组）。由两名研究者独立筛选标题与摘要，分歧通过讨论或第三位研究者仲裁解决。无法从标题摘要确定 eligibility 的研究进一步阅读全文评估。
2.3. Data Extraction
由一名研究者提取数据后，由第二名研究者核对准确性。优先提取原始暴露与结局数据（如暴露/非暴露组中患病人数与总人数的四格表数据），以确保效应量计算的一致性。记录暴露类型（抗感染药物或感染）、暴露时机（孕期或儿童期0–12岁）。对于未公布原始数据的8项研究，研究人员联系作者索取信息，仅1项获得回复，其余7项被排除出荟萃分析。
2.4. Quality assessment
采用STROBE量表评估队列研究的报告质量，评估内容包括研究设计、场所、参与者选择、暴露与结局测量及统计分析等关键领域。由两名研究者独立完成评估，分歧通过讨论解决，评估结果汇总于补充表1。
2.5. Data synthesis and statistical analysis
研究首先按精神障碍结局分组，再依据暴露时机（产前/儿童期）与感染类型（任意感染、细菌感染、病毒感染）进行亚组分析。若某暴露-结局类别包含至少3项独立研究，则开展荟萃分析；因提供细菌感染按孕期 trimester 分层数据的研究数量不足，多数 trimester 特异性分析未能实施。采用随机效应模型进行荟萃分析，使用R软件（版本2024.04.2+764）的“metafor”包计算对数风险比（logRR）及其方差，最终将logRR转换为便于解释的风险比（RR）。共开展21项荟萃分析，绘制森林图可视化结果。采用Q统计量、τ2及I2指数评估异质性，I2>50%提示中度至高度异质性；采用漏斗图联合Egger回归检验评估发表偏倚，设定p<0.05为差异有统计学意义。
3. Results
3.1. Study Selection
PRISMA流程图展示了文献筛选全过程。初始检索共获得3619项研究，去除重复后剩余2692项进行标题摘要筛选，排除不符合纳入标准的记录后，对164项研究进行全文评估。最终75项研究纳入系统评价，其中59项符合荟萃分析要求。纳入研究涵盖ADHD、ASD、精神病性障碍、内化性障碍及未特指精神障碍等结局。18项研究探讨ADHD，27项探讨ASD，20项探讨精神病性障碍。多数研究同时涉及多种疾病结局，因此亚组分析总数超过59项。儿童感染暴露研究中，24项聚焦0–6岁早期儿童，1项针对6–12岁中期儿童，28项覆盖整个儿童期；因中期儿童暴露研究数量不足，未能按儿童发育阶段分层分析。在儿童ASD分析中，1项研究因效应量为显著离群值被剔除，但其剔除对合并RR影响极小（ΔRR=0.01），故保留于其他相关分析（如ADHD）中。
3.2. Risk of Bias in Studies
Egger回归检验显示，21项分析模型中，儿童期任意感染与ADHD（z=2.21，p=0.0267）、产前任意感染与ADHD（z=3.51，p=0.0005）、产前任意感染与精神病性障碍（z=2.43，p=0.0151）3组分析存在潜在发表偏倚，其余模型均未发现小样本效应或选择性报告证据（p>0.05），结果详见补充表2。
3.3. Study Quality
STROBE质量评估显示，纳入研究的报告质量总体为中到高水平，得分范围为18–22分（总分22分），25项研究获得满分，其余研究得分均≥18分，表明纳入研究的报告规范性良好。未发现精神障碍类型与研究质量的明显关联，ADHD、ASD、内化性障碍及精神病性障碍相关研究的质量具有可比性。
3.4. Attention-Deficit/Hyperactive Disorder
共22篇文献探讨产前或儿童期感染暴露与ADHD的关联。8项产前暴露研究中，7项报告母体感染或孕期抗感染药物处方与子代ADHD风险升高正相关；2项关注特定孕期的分析中，1项发现妊娠晚期感染与子代ADHD风险相关。12项儿童期感染或抗感染药物使用研究中，9项报告阳性关联。荟萃分析纳入18项研究，总样本量10474988人。产前母体任意感染暴露使子代ADHD风险升高18%（RR=1.18，95%CI：1.07–1.31），研究间存在高度异质性（I2=96.06%）。产前母体细菌感染与ADHD的正相关效应量较小（RR=1.04，95%CI：1.02–1.05，3项研究，样本量3818734人），无异质性。儿童期任意感染暴露与ADHD风险升高45%相关（RR=1.45，95%CI：1.27–1.66，12项研究，样本量6708329人），存在高度异质性（I2=99.33%）。儿童期细菌感染与ADHD的关联同样显著（RR=1.44，95%CI：1.25–1.66，10项研究，样本量3816281人），伴高度异质性（I2=98.72%）。
3.5. Autism Spectrum Disorder
32项研究探讨产前或儿童期感染与ASD的关联。15项产前暴露研究报告阳性关联，5项细菌特异性分析、2项病毒特异性分析呈阳性结果；3项孕期 trimester 特异性分析中，1项发现妊娠早期感染与子代ASD风险相关。11项儿童期暴露研究报告阳性关联，其中6项儿童期细菌感染分析呈阳性结果；1项研究发现出生后第一年抗生素使用与ASD风险降低相关，另1项研究未发现围产期抗生素暴露与ASD的关联。荟萃分析纳入27项研究，总样本量13809790人。产前母体任意感染暴露使子代ASD风险升高17%（RR=1.17，95%CI：1.07–1.28，19项研究，样本量11281338人），存在高度异质性（I2=93.93%）。产前母体细菌感染与ASD的关联显著（RR=1.24，95%CI：1.10–1.40，5项研究，样本量7229081人），伴高度异质性（I2=93.94%）；产前母体病毒感染则与ASD无显著关联（RR=1.11，95%CI：0.86–1.43，8项研究，样本量2755116人），存在高度异质性（I2=83.42%）。病毒感染的 trimester 特异性分析（第一、二、三 trimester）均未发现显著关联，且各 trimester 分析均无异质性。儿童期任意感染暴露与ASD风险升高41%相关（RR=1.41，95%CI：1.26–1.59，13项研究，样本量7676170人），伴高度异质性（I2=97.85%）；儿童期细菌感染与ASD的关联同样显著（RR=1.32，95%CI：1.14–1.53，9项研究，样本量3652939人），伴高度异质性（I2=95.65%）。
3.6. Psychotic Disorders
20项研究探讨产前或儿童期感染与精神病性障碍的关联。8项产前暴露研究报告阳性关联，其中4项产前病毒感染分析呈阳性结果；2项儿童期任意感染研究报告阳性关联。荟萃分析纳入全部20项研究，总样本量4409526人。产前母体任意感染暴露使子代精神病性障碍风险升高21%（RR=1.21，95%CI：1.13–1.29，12项研究，样本量2009186人），异质性极低（I2=0.01%）。孕期 trimester 特异性分析显示，妊娠早期（RR=1.43，95%CI：0.95–2.16，5项研究，样本量1966200人）与中期（RR=1.23，95%CI：0.86–1.75，5项研究，样本量1972275人）任意感染暴露与精神病性障碍无显著关联；妊娠晚期任意感染暴露则使风险升高21%（RR=1.21，95%CI：1.02–1.42，7项研究，样本量1977498人），异质性低。产前母体病毒感染与精神病性障碍风险升高21%相关（RR=1.21，95%CI：1.12–1.31，8项研究，样本量1956587人），异质性极低（I2=0.01%）；病毒感染的 trimester 特异性分析显示，妊娠早期感染与风险升高84%相关（RR=1.84，95%CI：1.16–2.90，3项研究，样本量935人），无异质性；妊娠中期（RR=1.69，95%CI：0.93–3.06，3项研究，样本量1034人）与晚期（RR=1.12，95%CI：0.47–2.67，4项研究，样本量1208人）感染则无显著关联，中期分析存在中度异质性，晚期分析存在高度异质性。儿童期任意感染暴露与精神病性障碍风险升高31%相关（RR=1.31，95%CI：1.07–1.60，3项研究，样本量2411896人），存在中度异质性（I2=65.83%）。
3.7. Internalising Disorders
10项研究探讨产前或儿童期感染与内化性障碍（含焦虑障碍、进食障碍、抑郁障碍及强迫症）的关联。1项研究报告产前与儿童期感染均使5岁后内化性障碍发病率升高（未校正分析）；另有6项研究报告产前或儿童期感染与内化性障碍诊断风险升高的阳性关联。3项研究明确了感染类型：1项发现产前病毒感染与晚年抑郁风险升高相关，另1项未发现此关联；1项研究未发现病毒感染与广泛性焦虑障碍的关联。因相关研究数量少且方法学异质性大，未进行荟萃分析。
3.8. Psychiatric Outcomes not otherwise specified
2项研究报告产前感染与子代神经发育障碍发病率升高相关；1项研究发现儿童期感染与神经发育障碍诊断风险升高相关；另有3项研究报告儿童期感染或抗感染药物暴露与各类精神障碍发病率升高相关。这些结果提示早期免疫暴露对神经发育与精神病理风险的广泛影响，但因结局定义、暴露分类及研究人群的异质性，尚无法得出确切结论。
4. Discussion
本系统评价与荟萃分析显示，所有纳入的精神障碍均与产前或儿童期感染相关。产前暴露方面，ASD与细菌感染相关，而精神病性障碍仅与妊娠早期病毒感染及妊娠晚期任意感染相关。儿童期感染的效应量略大于产前感染，提示0–12岁的关键神经发育窗口期免疫激活可能在精神障碍风险中发挥重要作用。尽管所有效应量均较小，但ADHD与ASD与儿童期感染的关联强于产前感染，可能反映儿童期暴露对神经发育进程的干扰更为显著，也可能与免疫功能障碍和精神障碍共有的遗传多态性多效性有关。产前感染的部分效应可能源于母体感染易感性的遗传传递（该易感性与精神障碍多效相关），而父源遗传易感性则可能在儿童期感染关联中显现，但在产前母体暴露中不体现。产前感染的影响更具选择性：产前细菌感染与子代ASD的关联最强，尤其当暴露发生于妊娠早期；而产前病毒感染与ASD无显著关联，提示精神障碍病因学中存在病原体特异性通路。这些发现支持早期发育窗口期免疫激活可通过病原体特异性和时间依赖性方式影响神经发育轨迹，与既往强调生命早期免疫激活重要性的研究一致，同时也揭示了当前文献的空白。
4.1. ADHD
产前或儿童期感染暴露均升高ADHD风险，与既往将生命早期感染与神经发育结局关联的研究一致。儿童期细菌感染与ADHD的关联尤为稳健，支持细菌病原体诱导的炎症机制可能干扰大脑发育的假说。产前细菌感染也与ADHD风险升高相关，但效应量较小。因相关研究数量有限，未能开展病毒感染与ADHD、孕期 trimester 特异性关联的荟萃分析，凸显了现有文献的缺口。感染与ADHD关联的精确生物学机制及关键暴露窗口仍不明确，亟需整合免疫学与神经发育数据的纵向研究。
4.2. Internalising disorders
感染与内化性障碍的证据有限且结果不一致，与既往文献一致。仅1项研究报告产前与儿童期感染的阳性关联，其余研究多为混合结果或无效应。这种异质性可能源于疾病分类、感染测量方法及研究设计的差异。此外，极少有研究区分感染类型或探讨儿童期暴露的作用。尽管内化性障碍患者常表现为血液及中枢/外周神经系统促炎细胞因子水平升高，且系统性炎症性疾病（如类风湿关节炎）与内化性障碍存在共病关系，但仍需更多研究阐明生命早期感染暴露与内化性障碍的关联。
4.3. Autism Spectrum Disorder (ASD)
产前与儿童期感染暴露均升高ASD风险，且儿童期暴露的效应量更大。值得注意的是，仅细菌感染（而非病毒感染）与ASD存在稳健关联，这与动物模型结果一致——母体免疫激活诱导的IL-17（细菌感染应答中活化的细胞因子）产生可干扰与ASD表型相关的胎脑发育。产前细菌感染的发现提示ASD可能对细菌病原体诱导的免疫激活更为敏感，这也可能是1项研究中观察到的抗生素使用对ASD的保护效应的原因。儿童期细菌感染也与ASD相关，但因儿童期病毒感染研究数量不足，未能开展荟萃分析。这些发现与近期动物实验结果吻合：新生期暴露于细菌感染的小鼠表现出神经炎症增强、神经发育异常及ASD样行为显著增加。未来研究需进一步明确感染类型、暴露时机与严重程度，以完善对感染在ASD病因学中作用的理解。
4.4. Psychotic disorders
本评价证实了既往关于产前与儿童期感染均升高精神病性障碍风险的发现。产前感染存在 trimester 特异性效应：妊娠晚期任意感染与妊娠早期病毒感染与该障碍的关联最为显著。这一模式与神经发育里程碑相符——妊娠早期是神经发生与神经管形成的关键期，妊娠晚期则涉及突触形成与髓鞘化。妊娠早期病毒感染可能触发免疫激活，干扰基础脑发育；而妊娠晚期细菌感染可能破坏突触发育与神经网络形成。儿童期任意感染也与精神病性障碍相关，但相关证据规模远小于产前感染研究（3项 vs 18项），凸显了儿童期感染作为精神病性障碍潜在风险因素的研究必要性。
4.5. Psychiatric outcomes not otherwise specified
少量研究报告了更广泛的心理健康结局：2项研究发现产前感染与子代神经发育障碍风险升高相关，1项研究显示儿童期感染与神经发育诊断风险升高相关；另有3项研究提示儿童期感染或抗感染药物暴露与各类未特指精神障碍风险升高相关。这些发现强化了早期免疫暴露对神经发育与精神病理风险的广泛相关性，但因结局定义、暴露分类及研究人群的异质性，难以得出确切结论，仍需更多研究验证。
4.6. Gaps in Literature
当前文献存在若干空白：COVID-19大流行的时效性限制了关于孕期/儿童期新冠感染与后续精神障碍长期关联的高质量研究；亟需更多采用重复测量感染暴露与精神健康结局的纵向研究以明确潜在因果关系；未来研究需区分特定感染类型及感染严重程度（如初级医疗保健 vs 住院治疗）对精神风险的影响；针对中枢神经系统感染、严重感染免疫反应（如脓毒症）的研究尤为缺乏；需加强儿童中期感染暴露的研究，以及感染暴露对焦虑抑郁影响的探讨；结合免疫与精神障碍遗传易感性的研究有助于预测个体易感性；增加低收入国家的研究可捕捉更广泛的暴露模式与精神结局，确保研究结果适用于全球公共卫生政策制定。
4.7. Limitations
本研究存在一定局限性：首先，儿童期任意感染与ADHD、产前任意感染与ADHD、产前任意感染与精神病性障碍的分析检测到发表偏倚，可能导致效应量高估；其次，内化性障碍相关研究数量不足，无法进行荟萃分析，这可能反映发表偏倚（阴性结果不易发表）；第三，感染的定义与测量存在显著异质性（从自我报告症状到医院记录），可能引入错分偏倚；第四，部分暴露-结局组合（如儿童期感染与焦虑抑郁）的研究数量较少，统计效力不足；第五，极少有研究明确区分病原体特异性效应；最后，因中期儿童暴露研究稀缺，无法分析儿童早期与中期的暴露差异。
5. Conclusion
本系统评价与荟萃分析提供了生命早期感染暴露与多种精神健康结局关联的证据，表明儿童期感染（尤其是细菌感染）与ADHD、ASD及精神病性障碍风险的关联较产前感染更为一致，同时凸显了焦虑抑郁相关研究的匮乏。产前妊娠早期病毒感染与精神病性障碍相关，产前细菌感染与ASD相关。值得注意的是，儿童期病毒感染与后续精神风险、产前病毒感染与ADHD风险的研究均极为有限，因此病毒感染对发育及精神障碍风险的影响强度尚不明确。尽管存在异质性，本研究结果支持产前及儿童期（0–12岁）关键发育窗口期的免疫激活是多种精神障碍的共同风险因素。未来聚焦于感染时机与类型的研究可为靶向早期生命免疫挑战的预防干预提供依据，从而降低精神障碍的疾病负担。
