《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Sleep-Related Alzheimer’s Disease Vulnerability in Aging: A Muscle-Metabolic Perspective
睡眠障碍被构建为一个连接衰老生物学与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）易感性的机制枢纽。肌少症（sarcopenia）、肌少性肥胖（sarcopenic obesity）和胰岛素抵抗（insulin resistance）被提出作为睡眠不稳定性和神经弹性降低的候选上游调节因子。鸢尾素（Irisin）/FNDC5-脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）信号被谨慎评估为假设生成的弹性调节因子，而非睡眠障碍或AD易感性的既定中介因子。
**2. Sleep and Brain Aging**
衰老与睡眠结构的系统性改变相关，包括慢波睡眠（slow-wave sleep, SWS）显著减少、快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠轻度下降以及睡眠连续性变差（觉醒次数增加、入睡后觉醒时间（wake after sleep onset, WASO）延长、睡眠效率降低）。这些改变降低了睡眠依赖性神经修复过程（如记忆巩固、代谢清除和免疫调节）的深度、连续性和同步性，构成了系统水平的易感状态。睡眠障碍（sleep disruption）作为涵盖睡眠时长、时相、结构、连续性和呼吸稳定性的统称术语；睡眠碎片化（sleep fragmentation）特指反复觉醒或转向浅睡眠；睡眠不稳定性（sleep instability）指维持稳定睡眠状态的能力下降。衰老相关的睡眠碎片化不仅反映中枢神经系统（central nervous system, CNS）变化，还受外周因素如白天活动能力下降和肌肉功能衰退的影响，这为后续肌少症和代谢紊乱通过影响睡眠稳定性进而调节神经退行性易感性提供了理论基础。
**2.1 Key Neurobiological Mechanisms Underlying Changes in Sleep Architecture**
衰老通过特定脑区的结构退化破坏睡眠振荡的产生与同步。内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex, mPFC）萎缩与慢波幅度、密度和空间相干性下降密切相关，直接损害深睡眠的神经基础。丘脑灰质体积减少导致睡眠纺锤波密度降低和睡眠碎片化增加，削弱感官输入的门控能力。脑干睡眠调节核团（如网状结构、桥脑脚被盖核）的神经元丢失和连接性降低，扰乱睡眠-觉醒状态转换的协调性，导致REM睡眠碎片化和觉醒频率升高。皮层-丘脑和脑干-前脑通路的退化破坏了大规模神经同步，使睡眠深度和连续性下降。在补偿能力减弱的衰老睡眠调节网络中，代谢性炎症、胰岛素抵抗、疼痛、体力活动减少以及肌肉源性信号改变可能对睡眠连续性产生放大效应。
**2.2 Neurotransmitter Dysregulation**
衰老伴有神经递质系统的显著改变，破坏睡眠-觉醒调节中抑制性与兴奋性系统的平衡。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）能抑制作用减弱，下丘脑视前区睡眠促进神经元的抑制性控制削弱，导致非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）睡眠变浅、慢波幅度降低和睡眠连续性受损。胆碱能（cholinergic）神经传递衰退，基底前脑和桥脑被盖胆碱能神经元退变，与REM睡眠时长减少、REM起始延迟和碎片化增加相关，可能影响情绪调节和程序性学习。食欲素（orexin/hypocretin）系统功能障碍导致觉醒稳定性下降，增加睡眠碎片化和日间嗜睡。这些神经化学稳定性下降与外周代谢信号（如胰岛素抵抗、炎性细胞因子、自主神经张力改变）相互作用，增加了衰老相关睡眠改变发展为持续性碎片化的概率。
**3. Sleep as a Mechanistic Hub Linking Aging Biology to Alzheimer’s Disease Vulnerability**
睡眠障碍作为连接衰老生物学与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）易感性的机制枢纽，通过多种途径放大AD相关病理过程。以下分述关键机制。
**3.1 Slow-wave sleep, glymphatic clearance, and amyloid/tau dyshomeostasis**
慢波睡眠（SWS）是类淋巴系统（glymphatic system）高效清除间质溶质（包括β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）和tau蛋白）的关键时间窗。SWS期间去甲肾上腺素能张力降低使间质空间扩张，促进脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）与间质液的对流交换。衰老相关的SWS减少损害这一生理性清除窗口，导致Aβ和tau积累。实验性睡眠剥夺可增加细胞外Aβ和tau相关病理指标；在老年人中，SWS减少与CSF中tau浓度升高直接相关（即使在AD临床前期）。星形胶质细胞通过水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）极性表达参与此过程，衰老和AD病理导致AQP4去极化，进一步损害类淋巴功能。此外，觉醒期神经元活动增加Aβ释放，而睡眠（尤其SWS）抑制神经元兴奋性并限制肽产生，因此慢性睡眠碎片化可能同时增加致病蛋白的产生并减少清除，形成正反馈循环。tau释放与神经元放电率紧密耦合，睡眠剥夺可独立于淀粉样蛋白动力学增加细胞外tau，在已存在基线tau病理的老年人中，SWS即使是适度减少也会对tau扩散和聚集产生不成比例的影响。
**3.2 Circadian-immune-redox dysregulation**
睡眠碎片化通过破坏免疫监视、氧化还原调节和代谢修复的时间协调加速AD易感性。昼夜节律（circadian）紊乱作为系统水平的炎症动力学组织者，导致免疫基因和细胞因子分泌的节律性丧失，促使白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎介质持续升高，损害血脑屏障完整性并增强小胶质细胞（microglia）的致敏状态。外周炎症可通过干扰昼夜节律对神经元修复和代谢稳态的调节，反馈进入中枢神经退行性级联反应。昼夜节律钟通常协调氧化还原平衡、线粒体更新和突触重塑；当这些振荡减弱时，神经元处于持续氧化应激和恢复窗口缩短的状态，为Aβ和tau相关应激物发挥更大突触毒性创造允许环境。在衰老个体中，昼夜节律幅度和免疫弹性已下降，睡眠碎片化产生不成比例的持续炎症和氧化反应，降低了神经病理变得有临床表现的功能阈值。小胶质细胞和星形胶质细胞在睡眠剥夺后激活，表达炎症细胞因子增加，而衰老小胶质细胞呈现致敏表型，放大睡眠障碍的神经毒性后果。这些胶质反应与上述昼夜节律机制相互作用，形成自我强化的病理网络，有助于解释睡眠障碍常先于认知症状并预测AD进展。
**3.3 Network-level vulnerability and activity-dependent propagation**
睡眠通过调节大规模神经网络的空间和时间活动模式影响AD病理的传播。Aβ和tau优先积聚于高活性、强连接的大脑网络，尤其是默认模式网络（default mode network, DMN）。碎片化睡眠增加代谢活跃、不同步状态的时间，促进局部蛋白释放并沿易感连接通路传播。睡眠（尤其SWS）促进大规模神经元同步和突触强度下调，降低代谢需求并限制活动依赖性蛋白释放。睡眠缺失选择性增强AD易感皮层枢纽的神经元活动，放大局部Aβ释放并促进tau沿功能连接通路传播。tau病理表现出与功能网络架构一致的跨突触扩散，提示睡眠相关的网络不稳定性可能通过促进病理性连接模式加速疾病进展。在已表现为网络分离减少和代偿性过度激活的衰老大脑中，睡眠碎片化可能对网络层面完整性和认知弹性产生过大影响。这些网络级效应与神经免疫、胶质和昼夜节律机制共同作用，使睡眠障碍的后果取决于局部分子病理和全局网络状态的相互作用。
**4. Sarcopenia, Sarcopenic Obesity, and the Peripheral Biology of Sleep Instability**
**4.1 Sarcopenia, sarcopenic obesity, and sleep continuity in late life**
肌少症（sarcopenia）和肌少性肥胖（sarcopenic obesity）与睡眠连续性下降相关。肌少症可通过降低日间体力活动能力减弱稳态睡眠压力，而肌少性肥胖增加慢性低度炎症和胰岛素抵抗，这些条件可破坏睡眠稳定性并增加碎片化。观察性研究显示睡眠质量差与可能肌少症之间存在临床相关性，但方向性未定。肌少症可能通过体力活动减少、疼痛、疲劳、炎症和代谢功能障碍加重睡眠问题，而慢性睡眠碎片化可通过内分泌、炎症和行为通路加速肌肉衰退。肌少性肥胖可能通过多组织神经营养缓冲（特别是BDNF）减少和代谢功能障碍（包括胰岛素抵抗）升高AD风险。需注意肌肉质量、力量、身体活动、运动暴露和心肺适能是相关但不可互换的构念；未来研究应同时客观测量这些变量而非互为替代。性别也影响肌肉和代谢表型，男性通常绝对肌肉质量和力量更大，而女性绝经后脂肪分布、肌肉质量、炎症和胰岛素敏感性发生独特变化。
**4.2 Insulin resistance as a bidirectional bridge between sleep disruption and neurodegeneration**
睡眠限制和碎片化与糖调节受损和胰岛素敏感性降低相关，而胰岛素抵抗反过来可通过炎症、自主神经、血管和能量机制促进夜间觉醒。在老年人中，基线代谢弹性已下降，这种双向性尤为重要。胰岛素信号异常可能通过PI3K/Akt/GSK3β等相关通路促进淀粉样蛋白生成过程、减少Aβ清除并促进tau过度磷酸化。模型中胰岛素抵抗被视为导致持续性睡眠碎片化的上游条件，又是慢性睡眠碎片化的下游结果，形成加速神经退行易感性的正反馈循环。胰岛素抵抗有助于将睡眠障碍从间歇性行为暴露转化为慢性代谢-神经炎症状态，促进AD相关病理。
**4.3 Obstructive sleep apnea as confounder, mediator, and independent pathway**
阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）在睡眠-肌肉-脑模型中需明确考虑。OSA结合了反复上气道阻塞、睡眠碎片化、间歇性缺氧、交感激活和代谢紊乱，这些特征与肌少性肥胖、胰岛素抵抗、炎症和AD易感性的通路广泛重叠。OSA可充当主要混杂因素，因年龄、肥胖、胰岛素抵抗等与OSA和不良认知结局均相关；未识别OSA可能将片段化睡眠或代谢障碍归因为独立决定因素。OSA也可能作为中介，肌少性肥胖通过上气道脂肪沉积、呼吸力学受损和代谢炎症增加OSA易感性，进而导致反复觉醒、间歇性缺氧、睡眠连续性恶化、胰岛素抵抗加重和持续炎症激活。此外，OSA可独立促进AD相关过程：间歇性缺氧和睡眠碎片化增加氧化应激、交感活动、内皮功能障碍和血脑屏障通透性，损害脑血管调节，改变星形胶质细胞和小胶质细胞功能，降低睡眠依赖性代谢清除效率。人类研究已将OSA严重程度与淀粉样蛋白纵向增加、认知下降加速以及不利CSF/神经影像学指标相关联。OSA可能占据模型中多个位置，未来研究应明确区分呼吸事件频率、皮层觉醒、睡眠分期破坏和累积缺氧负担的影响。
**5. Irisin/FNDC5–BDNF Signaling as a Hypothesis-Generating Resilience Modifier**
**5.1 Biological plausibility and preclinical evidence**
FNDC5是一种跨膜前体蛋白，在骨骼肌和脑等组织中表达，其裂解产物鸢尾素（irisin）参与运动相关的肌肉-脂肪-代谢器官-中枢神经系统通讯。实验研究表明，FNDC5/鸢尾素信号与胰岛素敏感性、葡萄糖利用、炎症调节、突触可塑性和BDNF表达通路相交集。在AD模型中，FNDC5/鸢尾素的操作与突触功能改善、记忆表现增强和淀粉样蛋白毒性抵抗相关，支持神经保护作用的生物学合理性。人类发现较为有限：脑脊液鸢尾素与BDNF、淀粉样蛋白相关指标、认知和临床严重程度有关联，FNDC5遗传变异与脑葡萄糖代谢或AD相关影像学结局相关，但多为横断面或关联性研究，未确立肌肉源性鸢尾素以生理相关浓度进入脑并驱动中枢BDNF信号或改变睡眠障碍后果。
**5.2 Measurement uncertainty and peripheral-central dissociation**
人类鸢尾素研究面临分析不确定性。早期ELISA方法产生的大范围循环浓度可能受抗体交叉反应、校准标准差异、基质效应和样本处理影响，靶向质谱法支持循环人鸢尾素浓度远低于多数免疫分析报告值。循环鸢尾素、骨骼肌FNDC5表达、组织特异性FNDC5蛋白丰度、脑脊液鸢尾素和中枢BDNF信号代表不同生物学层次，不应将循环鸢尾素作为中枢FNDC5-BDNF活性的替代指标。鸢尾素来源也不完全明确，除了骨骼肌，脂肪组织、脑等也表达FNDC5，在肌少症、肥胖、代谢疾病或多病共存的老年人中，测量到的循环浓度可能反映多个组织来源并受多种因素影响。
**5.3 Limited evidence for a direct role in human sleep regulation**
目前缺乏证据支持鸢尾素直接调节人类睡眠结构。一些研究报告循环鸢尾素的昼夜变化或与运动时机、身体成分、OSA或代谢状态的相关性，但未证明鸢尾素控制睡眠起始、慢波睡眠、觉醒频率或睡眠连续性。运动改善睡眠不意味着鸢尾素是中介因子，运动同时改变体温调节、自主神经平衡、情绪、炎症信号、代谢控制、稳态睡眠压力和多种肌肉源性因子。因此，鸢尾素/FNDC5-BDNF通路在睡眠-肌肉-脑模型中被归类为假设生成性弹性调节因子。需纵向研究验证肌肉功能变化、组织相关FNDC5表达、循环/脑脊液鸢尾素和BDNF相关信号是否调节客观睡眠障碍与AD生物标志物或认知下降之间的关联。
**6. Working model and Testable Predictions**
睡眠-肌肉-脑模型产生若干可检验预测：①纵向研究中，肌少症和肌少性肥胖应预测睡眠连续性恶化（WASO增加、睡眠效率降低、SWS减少）；②胰岛素抵抗应作为睡眠碎片化与AD生物标志物间关联的潜在中介、分层或放大因子；③鸢尾素/FNDC5和BDNF相关指标的纵向变化应作为客观睡眠障碍与后续认知或AD生物标志物变化的潜在调节因子；④抗阻训练和代谢干预应在基线肌少症、低肌肉功能或胰岛素抵抗的老年人中优先改善睡眠连续性，并检验睡眠改善是否介导、调节或仅仅是伴随认知或AD生物标志物的变化。该模型需要纵向和干预性设计，结合多导睡眠图（polysomnography, PSG）或体劦记录（actigraphy）、客观肌肉表型、胰岛素抵抗指数、循环/脑脊液/组织FNDC5/鸢尾素和BDNF相关指标、炎症标志物以及AD生物标志物。
**7. Translational Implications: From Sleep Phenotyping to Muscle–Metabolic Intervention**
最具效益的试验人群包括客观睡眠碎片化或睡眠效率降低且伴有低肌力、胰岛素抵抗、肌少性肥胖或AD风险升高的老年人。应区分干预方式：抗阻训练主要针对肌肉力量、质量和功能容量以及胰岛素敏感性；有氧运动直接影响心肺适能、血管功能和自主神经调节；组合运动可提供互补效应。睡眠优化作为独立干预领域，包括失眠认知行为疗法、稳定睡眠时相、昼夜节律强化以及OSA的持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）治疗。代谢靶向包括管理过剩脂肪、改善胰岛素敏感性和控制血管风险。试验应采用生物标志物结局区分淀粉样蛋白病理、tau病理、星形胶质细胞激活和神经轴突损伤，血浆磷酸化tau217（p-tau217）最有前景，胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）可索引星形胶质细胞激活，神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）反映神经轴突损伤。淀粉样蛋白PET和tau PET可提供更直接的脑蛋白病理空间测量。干预持续时间和终
点选择应反映治疗效果的时间序列：睡眠连续性、肌肉力量和糖调节变化可在3-6个月内检测，而认知和AD生物标志物轨迹需要至少12-18个月。应预设主要终点（如睡眠效率、WASO、慢波活动、肌力、心肺适能、HOMA-IR等），认知复合指标和血浆p-tau217等作为次要或共同主要结局。需进行重复睡眠评估和正式中介分析以确定睡眠是否作为中介因子而非平行结局。
**8. Conclusions**
睡眠障碍已被认为是AD易感性的积极贡献者，但导致晚年睡眠不稳定的上游条件仍未被充分整合到神经退行模型中。本综述提出骨骼肌衰退、肌少性肥胖和胰岛素抵抗可能塑造睡眠碎片化出现并具有生物学后果的生理背景。鸢尾素/FNDC5-BDNF信号被保留为假设生成性弹性调节因子，而当前证据尚未建立其在人类睡眠调节或AD易感性中的因果作用。尽管直接因果证据仍不完整，该模型为纵向队列和干预试验提供了可检验的预测。通过整合睡眠神经科学、衰老科学和肌肉-代谢生物学，睡眠-肌肉-脑框架有助于优先识别衰老生理影响AD风险的可调节通路。
