《Frontiers in Immunology》：Pulmonary injury in inflammatory bowel disease: intestinal barrier disruption, gut–lung axis remodeling, and treatment-related lung toxicity
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炎症性肠病（IBD）相关肺损伤是临床实践中常被低估的肠外表现之一，可表现为亚临床肺功能异常、影像学改变或显性炎性肺病，常与感染及治疗相关性肺毒性重叠，增加了早期识别与鉴别诊断的难度。现有证据表明，IBD相关肺损伤并非孤立的肺部事件，而是由肠黏膜屏障破坏、菌群失
炎症性肠病（IBD）相关肺损伤是临床实践中常被低估的肠外表现之一，可表现为亚临床肺功能异常、影像学改变或显性炎性肺病，常与感染及治疗相关性肺毒性重叠，增加了早期识别与鉴别诊断的难度。现有证据表明，IBD相关肺损伤并非孤立的肺部事件，而是由肠黏膜屏障破坏、菌群失调、微生物代谢产物异常、全身炎症及免疫细胞异常迁移共同驱动的跨器官病理过程。本文系统综述了当前关于肠屏障功能障碍、双向肠-肺轴调控、短链脂肪酸（SCFAs）等微生物代谢产物介导的免疫重塑，以及IBD治疗中药物性肺损伤机制与鉴别诊断的基础与临床研究进展。现有研究提示，SCFAs、色氨酸代谢产物、免疫细胞归巢及局部肺部菌群改变可能是IBD相关肺损伤的关键调控节点，但仍缺乏整合肠道炎症活动度、循环生物标志物、肺部表型及药物暴露的前瞻性研究。未来应着力构建区分疾病本身肺受累、感染及药物性肺损伤的阶梯式诊断框架，并探索靶向微生物功能、代谢产物补充及屏障修复的精准干预策略，推动IBD相关肺损伤机制研究的临床转化。
1 引言
炎症性肠病（IBD）是一组慢性复发性非感染性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）与溃疡性结肠炎（UC）。近年来全球IBD发病率与患病率持续上升，年轻化趋势明显，约10%–20%的患者于儿童期发病。其发病机制涉及遗传易感性、黏膜屏障功能障碍、肠道菌群失调及异常免疫激活的复杂交互作用，临床以腹泻、腹痛、黏液脓血便及体重下降为核心表现，重症可出现肠梗阻、瘘管形成，本质为全身免疫稳态失衡驱动的进展性病理过程。值得注意的是，高达24%的IBD患者在肠道症状出现前即可发生关节、皮肤、眼、肝胆及呼吸道等多器官肠外表现（EIM），显著影响生活质量与长期预后，其中约四分之一的EIM可早于经典胃肠道症状出现，易导致早期诊断延迟。在各类EIM中，肺部受累长期被低估：尽管多数患者无典型呼吸道症状，但肺功能检测（PFTs）或胸部影像学检查常可发现异常。研究显示，IBD人群中亚临床肺功能异常比例较高，常见表现为一氧化碳弥散量（DLCO）下降、第一秒用力呼气容积（FEV1）降低、小气道受损，以及高分辨率计算机断层扫描（HRCT）示小叶中心性结节与支气管壁增厚，其中DLCO降低在儿童IBD患者中尤为常见。上述影像学与功能学异常与疾病活动度相关，提示IBD相关肺损伤的隐匿负担可能早于显性呼吸道疾病出现，凸显早期检测与机制阐释对及时干预的重要性。
从胚胎发育角度，肠道与肺共享内胚层起源，呼吸上皮源自前肠内胚层，这种同源性体现为二者共有的黏膜特征——包括上皮屏障特化、黏液分泌细胞及黏膜相关淋巴组织（MALT），为肠-肺轴的协同免疫应答提供了结构基础。基于此发育同源性，肠道与肺构成了完整的共同黏膜免疫系统（CMIS）。研究表明，表达C-C趋化因子受体9（CCR9）的肠道抗原活化免疫细胞可通过血液循环发生交叉归巢，迁移至具有共享黏膜特征的肺组织。因此，在IBD诱导的肠屏障破坏与免疫失调背景下，这一发育建立的肠-肺轴成为炎症介质与致敏免疫细胞从肠道向肺部播散的通路，可能触发或加重肺损伤。
肠屏障破坏是连接肠道炎症与远端器官损伤的关键起始环节。肠屏障由黏液层、特化上皮细胞及其紧密连接（TJs）、抗菌肽/分泌型免疫球蛋白A（IgA）及黏膜免疫网络构成，核心功能是在促进营养吸收的同时限制肠腔微生物及抗原向体内移位。当炎症过程破坏紧密连接的结构与功能时，细胞旁通透性增加，病原相关分子模式（PAMPs）及抗原更易跨黏膜移位，触发持续固有免疫激活并驱动炎症全身扩散，最终表现为远端肺部表型。Claudin家族蛋白表达与定位的改变是IBD“ leaky barrier”（漏屏障）的核心分子机制：活动期CD患者中，成孔Claudin-2上调伴随密封Claudin下调或错位，与屏障功能受损密切相关。进一步证据显示，炎症介质可通过调节紧密连接复合物与细胞骨架通路增加上皮通透性，形成“炎症驱动屏障功能障碍”的恶性循环。这一以屏障为中心的概念同时提出了转化医学问题：临床可检测的肠通透性指标与微生物移位标志物能否用于关联黏膜屏障衰竭、全身免疫激活与肺部炎症后果。
与此同时，肠道菌群及其代谢产物为跨器官免疫调控提供了可解释且可干预的分子纽带。膳食纤维经肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸（SCFAs）可通过受体介导信号与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制等机制调节树突状细胞功能、调节性T细胞（Treg）稳态及炎症阈值，已被证实可影响肺部免疫微环境与过敏性气道炎症严重程度。Trompette等的研究为“膳食纤维-肠道菌群-SCFAs-肺免疫”轴提供了实验证据，表明微生物代谢产物可作为肠-肺轴通讯的关键效应分子。除SCFAs外，肠道微生物色氨酸代谢产物可激活芳香烃受体（AhR），通过白细胞介素-22（IL-22）等通路平衡黏膜反应性与屏障修复，为解释IBD相关黏膜免疫失衡及其远端效应提供了另一关键线索。除上述两类特征性代谢产物外，胆汁酸重塑、细菌鞘脂代谢、琥珀酸信号及三甲胺/氧化三甲胺（TMA/TMAO）轴等其他菌群调控通路，可能进一步拓展肠-肺轴重塑的代谢框架。
除代谢产物入血途径外，免疫细胞迁移与细胞间通讯网络也可能介导肠道炎症向肺部的播散。稳态条件下，肠道黏膜免疫细胞表达整合素α4β7与CCR9等特定归巢分子以维持肠道定向免疫监视；但在慢性炎症条件下，此类归巢程序可能发生重塑，促进效应细胞向远端黏膜组织迁移，参与局部免疫微环境重编程与组织损伤放大。因此，IBD相关肺损伤很可能是屏障破坏、菌群/代谢产物改变、全身炎症及免疫迁移/通讯等多通路汇聚的结果，而非局限于单一器官。
值得注意的是，IBD相关肺损伤的临床与影像学表现常与药物性肺损伤重叠，显著增加诊断难度。随着生物制剂与免疫抑制剂的广泛应用，IBD人群中非感染性药物相关性肺炎/间质性肺病（药物相关性肺炎/ILD）的药物警戒重要性日益凸显。Pugliese等报道了维多珠单抗相关药物性肺炎病例系列，强调早期识别与停药的必要性。此外，5-氨基水杨酸（5-ASA，如美沙拉秦）相关间质性肺炎也有充分文献记录，需在排除感染与EIM相关肺受累后谨慎诊断。Eliadou等对IBD合并间质/肉芽肿性肺疾病病例的汇总分析进一步表明，“疾病本身肺EIM”与“药物性肺损伤”常共存于同一临床场景，凸显建立更可行的分类与诊断路径的迫切性。
综上，IBD相关肺损伤具有高隐匿性、表型异质性与多通路机制耦合的特征。阐明其发病机制不仅有助于揭示黏膜免疫系统的器官间调控机制，也可为临床早期筛查预警、精准分型与靶向干预提供理论基础。本文沿肠屏障、肠-肺轴双向调控、菌群代谢产物对肺免疫的影响及药物相关性肺损伤四条主线整合现有证据，提出可验证的研究框架与未来转化方向。
2 肠屏障功能障碍作为起始事件
皮肤、肺与肠道共同构成机体与外界环境接触的三大屏障界面，其中肠道拥有最大的暴露表面积，持续承受共生微生物、膳食成分与环境抗原的高抗原负荷，屏障稳态对全身免疫平衡至关重要。IBD的发生与持续与肠黏膜屏障损伤密切相关。肠上皮除营养吸收与转运功能外，更是分隔肠腔内容物与固有层免疫细胞网络的关键选择性防御屏障，限制微生物及其产物异常移位与过度免疫激活。肠上皮屏障主要由连续单层特化肠上皮细胞（IECs）构成，细胞间连接复合物形成高度有序的细胞旁通路调控系统，其中紧密连接（TJs）位于顶侧膜区，是细胞旁通透性的限速结构。TJs并非绝对封闭带，而是通过跨膜蛋白与支架蛋白的多样组合实现水、电解质及溶质的选择性通透，核心组分包括Claudin家族、闭锁蛋白（occludin）、连接黏附分子（JAMs）及与细胞骨架（肌动蛋白）偶联的闭锁小带蛋白-1/2（ZO-1/ZO-2）等支架蛋白。值得注意的是，TJs的基础通透性与调控能力存在显著组织差异：肠道TJs生理状态下允许一定程度的细胞旁通量以适应吸收与液体转运，同时受免疫信号的高度特异性调控，从而实现吸收与防御的动态平衡。
在IBD等慢性炎症条件下，细胞因子网络（尤其是肿瘤坏死因子TNF）可调节细胞骨架张力及紧密连接蛋白的定位/内化，分别影响孔隙通路与渗漏通路，导致细胞旁通透性增加与屏障选择性下降。这一变化不仅是炎症的后果，更可促进免疫激活：屏障缺陷促进肠腔微生物产物（包括PAMPs与抗原）跨黏膜移位，触发固有层免疫细胞持续激活及促炎介质释放，形成“肠通透性增加-免疫激活-屏障进一步破坏”的正反馈放大环路。Su等的研究表明，单纯诱导上皮紧密连接功能障碍即可触发免疫激活并促进实验性结肠炎，支持“屏障缺陷可作为促炎驱动因素”的观点。分子水平上，活动期CD患者中成孔Claudin-2上调、屏障形成Claudin改变及TJs连续性破坏与屏障功能障碍密切相关。因此，屏障衰竭本身未必直接导致特定肺部病理，但为后续所有特异性肠-肺轴机制提供了必要前提。
传统屏障研究多聚焦于杯状细胞/潘氏细胞及经典紧密连接分子，但近期证据表明肠内分泌细胞（EECs）可能是炎症条件下增强屏障韧性的关键调节因子。EECs约占IECs的1%，作为感应细胞，可通过分泌多种肽类激素响应营养信号与微生物代谢产物，介导上皮-免疫界面的免疫内分泌调控。人肠上皮模型研究显示，EECs缺失可显著降低跨上皮电阻（TEER）并增加通透性，补充EEC分泌产物——肽YY（PYY）或生长抑素及其类似物——可在稳态及TNF诱导的屏障损伤条件下改善屏障功能。更重要的是，屏障改善并不依赖于ZO-1或occludin等紧密连接蛋白丰度的显著增加，可能涉及紧密连接超微结构、膜蛋白循环/内吞动力学或复合物稳定性等未知机制。Kuo等的体内研究也提示，某些紧密连接支架蛋白（如ZO-1）缺失未必导致基线状态下灾难性屏障崩溃，但对黏膜修复及炎症后屏障重建至关重要，说明“蛋白丰度-屏障功能”关系并非线性。因此，将EEC-肽激素轴纳入IBD屏障损伤与修复的机制框架，不仅补充了传统紧密连接模型，也有助于解释屏障韧性下降如何与TNF驱动的通透性增加、PAMP移位、固有层免疫激活及后续全身播散相关联。
从临床转化角度，以屏障为中心的模型可通过肠通透性与微生物移位生物标志物部分实现操作化。功能性通透性检测（尤其是尿乳果糖/甘露醇比值）可直接评估肠屏障功能改变。同时，循环或粪便标志物如连蛋白或其相关蛋白、肠型脂肪酸结合蛋白（I-FABP/FABP2）、脂多糖（LPS）/内毒素、脂多糖结合蛋白（LBP）、可溶性CD14（sCD14）、内毒素核心抗体（EndoCAb）、细菌DNA及微生物游离DNA（mcfDNA）可反映上皮损伤、细胞旁通透性增加及全身微生物产物暴露等不同但重叠的层面。需注意这些生物标志物的特异性差异：连蛋白相关检测可能对前触珠蛋白-2/连蛋白缺乏特异性，而I-FABP更直接反映肠上皮细胞损伤而非单纯细胞旁通透性。人类IBD研究显示，活动期患者循环内毒素、LBP及sCD14水平升高，且与疾病活动度及炎症细胞因子反应相关。克罗恩病患者的血清LBP与sCD14还与后续临床复发风险相关，近期数据进一步提示血清LBP可反映内镜活动度，并与C反应蛋白（CRP）及粪钙卫蛋白相关。一致地，IBD患者血液及组织样本中细菌DNA浓度升高（活动期尤为显著），且循环细菌DNA是克罗恩病短期复发与住院的独立危险因素。上述发现支持肠屏障衰竭可能允许微生物产物与核酸进入体循环，通过LPS-LBP-CD14/TLR4信号及响应细菌DNA的固有通路放大全身炎症反应。然而，直接将通透性/微生物移位生物标志物与IBD客观肺部终点关联的证据仍有限。未来转化研究应整合标准化通透性检测、定量LPS/LBP/sCD14及细菌DNA/mcfDNA检测、炎症介质及肺功能、DLCO、HRCT、痰或支气管肺泡灌洗（BAL）炎症介质、纵向治疗反应等肺部结局指标。鉴于血液与下呼吸道样本为低生物量微生物基质，基于细菌DNA或mcfDNA的研究需纳入严格阴性对照、定量微生物负荷评估、污染感知测序流程及独立纵向队列验证。
3 菌群失调与可转移炎症信号
人类肠道菌群是一个高度复杂的动态跨界共生生态系统，除细菌外还包括真菌（真菌组）、病毒（病毒组）、古菌及部分共生原生动物，其组成与功能受发育阶段、饮食模式、药物暴露、地理环境及宿主遗传背景共同塑造，并通过营养代谢、屏障维持及免疫教育等机制参与局部与全身宿主稳态调控。在IBD研究中，仅描述物种增减不足以解释疾病异质性，更具转化意义的视角是将微生态系统视为可干预的功能器官，强调其代谢输出、免疫调控及组织屏障相互作用共同决定炎症表型。
菌群失调是IBD的核心特征之一。早期分子系统学与后续大样本队列研究一致表明，IBD患者常表现为微生物多样性降低、特定严格厌氧共生菌减少及肠杆菌科等兼性厌氧菌富集。在新诊断、未治疗的CD患者中，这种“保护性厌氧菌减少+肠杆菌科富集”的模式更为显著，且与病变部位及活动度相关。近期研究进一步证实，抗炎共生菌普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）在IBD中减少，其可直接诱导单核细胞产生IL-10并重塑免疫代谢，而不引发显著促炎反应，支持其在肠道炎症调控中的保护作用。需强调的是，IBD的微生物生态异常具有明显的时间维度与波动性：纵向研究显示，IBD患者菌群随时间稳定性低于健康人群，且与疾病复发及干预措施动态耦合。功能层面上，整合宏基因组与转录组研究进一步提示，IBD不仅涉及菌群改变，更伴随菌群功能输出的系统性偏移，包括代谢通路与免疫相关分子模式的改变。这种功能重编程概念对后续肠-肺轴讨论尤为关键，因为跨器官效应往往更依赖于可转移的微生物组分与代谢产物，而非单一物种的有无。
益生菌被国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）共识定义为“当摄入足够数量时对宿主健康有益的活微生物”，但不同菌株效应差异显著，不可简单在属或种水平外推。机制上，多数益生菌/共生菌可增强黏液层、促进抗菌肽与分泌型IgA（sIgA）产生、调节紧密连接相关信号并抑制病原菌黏附，从而改善上皮屏障功能并缓冲炎症放大。免疫学层面，乳酸杆菌等菌株可与上皮细胞及黏膜免疫细胞相互作用，调节Toll样受体（TLR）信号与细胞因子谱，进而调整固有与适应性免疫应答阈值。值得注意的是，微生态干预与远端器官免疫并非孤立：在CMIS/肠-肺轴框架下，特定菌株可在呼吸道感染与继发细菌感染模型中发挥跨器官保护作用。例如，Clua等在幼鼠模型中证实，鼻内预处理灭活的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）CRL1505或其肽聚糖可增强抗呼吸道合胞病毒感染及继发肺炎链球菌感染的能力，提示肺泡巨噬细胞在该保护效应中起关键作用。上述发现为“微生态信号校准黏膜免疫应答进而改变肺部炎症阈值”这一可能通路提供了实验支持，或可解释IBD患者肺部易感性改变的机制。
IBD相关菌群失调不仅体现为有益菌减少，还包括特定致病菌在炎症环境中的扩增与促炎协同。黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）被认为与回肠型CD密切相关，其可侵入上皮细胞并在巨噬细胞内存活复制，诱导TNF-α等促炎因子释放并维持炎症。宿主易感性层面，上皮癌胚抗原相关细胞黏附分子6（CEACAM6）可作为AIEC的黏附受体，在CD回肠上皮异常表达；相关转基因模型证实，AIEC可通过菌毛-CEACAM相互作用实现持续定植并诱发显著肠道炎症。此外，炎症可改变肠道生态位（包括氧化还原环境与可用电子受体），赋予兼性厌氧菌（如肠杆菌科）在炎症条件下的竞争优势。Science系列研究揭示，炎症相关代谢重编程促进肠杆菌科扩增（如宿主来源硝酸盐促进大肠杆菌生长；PPARγ相关通路影响生态位竞争），为“炎症-菌群失调-进一步炎症”的正反馈环路提供了坚实机制基础。在IBD相关肺损伤背景下，此类改变的关键推论是：肠杆菌科扩增常伴随内毒素负荷增加与黏膜移位风险升高，为“肠源炎症信号影响肺部免疫阈值”的假说通路提供了微生物学起点。
真菌组在IBD中的作用近年受到更多关注。Science研究揭示，关键宿主-真菌识别受体Dectin-1缺陷可增加结肠炎易感性，支持真菌-宿主受体轴在黏膜炎症严重度中的决定性作用。综述证据也强调，真菌与细菌的跨界互作是塑造黏膜免疫稳态与炎症表型的重要变量。以白色念珠菌（Candida albicans）为例，其形态转换与毒力因子可直接损伤上皮并放大炎症。Nature研究鉴定出念珠菌溶素（candidalysin）是关键黏膜细胞毒素，可驱动上皮损伤与炎症反应；后续工作进一步显示其可通过激活上皮表皮生长因子受体（EGFR）-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路放大宿主反应。同时，白色念珠菌黏附素与侵袭素（如Als3）可结合宿主钙黏蛋白并诱导细胞内吞，为跨上皮侵袭提供分子基础。更直接的“跨界互作-远端肺部炎症”证据来自近期机制研究：Wang等显示，抗真菌诱导的肠道真菌失调可促进肠杆菌科过度生长及感染后大肠杆菌向肺部移位，该反应伴随特定肺部巨噬细胞群积聚并以TLR4依赖性方式加剧肺炎症；巨噬细胞耗竭或TLR4缺陷可消除此效应，支持真菌失调、细菌移位与肺部炎症放大之间的机制关联。该研究对IBD相关肺损伤具有重要意义：在免疫抑制治疗或感染应激下，跨界菌群失调与移位机制可能成为肺部炎症易感性的主要上游驱动因素。
细菌可释放外膜囊泡（OMVs）等细胞外囊泡/膜囊泡作为纳米级脂质双层载体，运输蛋白质、脂质、核酸及代谢产物，介导细胞间信号传导并调节宿主免疫应答。Nat Rev Immunol综述指出，细菌囊泡在宿主-微生物互作中具有双向调节作用，既可传递促炎信号，也可诱导免疫耐受与屏障保护，是理解IBD炎症网络及开发新型干预策略的重要方向。转化背景下，ISAPP对“后生元”的共识定义强调，灭活微生物制剂及其组分亦可 confer健康益处，提示受控信号组分（包括细菌EVs）在安全性与可重复性上可能优于活菌干预。
除细菌与真菌外，共生原生动物也可能参与塑造基线黏膜免疫。细胞研究显示，共生原生动物鼠三毛滴虫（Tritrichomonas musculis）可激活上皮 inflammasomes并诱导IL-18释放，从而促进树突状细胞驱动的Th1/Th17免疫，增强抗黏膜细菌感染防御，但也可能加剧T细胞介导的结肠炎与肿瘤易感性，呈现“保护性但代价高昂”的免疫生态特征。在IBD相关肺损伤框架下，此类基线黏膜免疫重塑因素是否通过全身免疫重编程影响肺部炎症阈值，仍需纵向队列研究与机制实验验证。
总体而言，IBD相关菌群失调的关键不仅在于物种组成改变，更在于功能输出与可转移信号的系统性重编程，包括致病菌扩增、跨界互作紊乱、移位风险升高及囊泡/后生元信号参与免疫调控。在这些功能输出中，以SCFAs为代表的代谢产物因直接耦联饮食-菌群功能、具有明确受体与表观遗传通路，且拥有丰富的肠-肺轴临床前与转化证据，成为后续讨论的重点节点。
4 肠-肺轴中的菌群-代谢产物-免疫重塑
越来越多的临床与实验研究支持肠道与肺并非独立的黏膜器官，而是通过肠-肺轴形成连续的双向串扰网络。该轴的核心是菌群及其代谢产物、循环炎症介质及免疫细胞迁移共同塑造远端黏膜免疫阈值与组织稳态。在此框架下，肠源信号主要通过三类机制影响肺部免疫：（1）SCFAs等微生物代谢产物入血后直接作用于肺上皮或免疫细胞；（2）肠道炎症导致屏障通透性增加与微生物移位，驱动全身炎症
