《Frontiers in Neuroscience》：Circadian–immune crosstalk in insomnia disorder: mechanisms and therapeutic implications
失眠障碍（ID）是一种常见的睡眠–觉醒障碍，其特征为持续性入睡困难、睡眠维持困难、早醒或睡眠缺乏恢复性，并伴有日间功能受损。传统上，ID多以高觉醒模型加以解释，该模型强调认知、情绪、皮层、神经内分泌及自主神经的过度激活。然而，单凭该模型尚不足以完全解释ID的慢性持续性、复发倾向及其多系统关联。新近证据提示，昼夜节律紊乱、褪黑素信号受损、下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴激活、自主神经失衡以及低度炎症，亦可能参与ID的发生与维持。现有证据显示，睡眠紊乱与部分炎症标志物的相关性更为稳定，尤其是C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6），而肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的研究结果则一致性较差。昼夜节律系统通过视交叉上核、褪黑素与皮质醇节律、外周时钟基因以及免疫细胞的节律性反应，对睡眠、内分泌功能、代谢和免疫炎症活动进行调控。该时间网络的破坏可能改变褪黑素分泌、炎症节律性及应激相关神经内分泌反应，从而促成失眠症状的持续。不同于既往分别讨论高觉醒、昼夜节律紊乱、褪黑素信号或睡眠相关炎症的综述，本文将上述过程整合至昼夜节律–免疫视角以理解ID。文章概述了ID中睡眠–觉醒节律、褪黑素信号、HPA轴活动、自主神经调节及免疫炎症反应的改变，并讨论了潜在干预策略，包括光照管理、褪黑素及褪黑素受体激动剂、失眠认知行为治疗（CBT-I）、体力活动、限时进食及压力管理。本文旨在为理解ID的慢性化与异质性，并为制定个体化干预策略提供机制学基础。
1 Introduction
本文首先界定失眠障碍（ID）为临床常见的睡眠–觉醒障碍，核心表现包括持续性入睡困难、睡眠维持困难、早醒或恢复性睡眠不足，并伴随疲劳、注意力下降、情绪不稳、认知功能受损及生活质量下降等日间功能损害。文章指出，ID在《精神障碍诊断与统计手册》第五版、《国际睡眠障碍分类》第三版及《国际疾病分类》第十一次修订本中均具有明确诊断框架，临床诊断主要依赖病史采集及患者对夜间睡眠问题和日间功能损害的主观报告。流行病学资料显示，约10%的成年人符合ID诊断标准，约20%的人群可间歇性出现失眠症状，女性、老年人及社会经济困难人群风险更高。长期持续的失眠不仅损害情绪调节、认知表现和社会功能，还与抑郁、焦虑及心脏代谢性疾病风险增加密切相关，因此已成为重要公共卫生问题。
在治疗层面，文章概述了当前ID管理主要包括非药物治疗和药物治疗。失眠认知行为治疗（CBT-I）被多项指南推荐为慢性失眠的一线干预，主要通过睡眠限制、刺激控制、认知重建及放松训练改善睡眠–觉醒调节。药物治疗主要用于短期症状控制或对CBT-I反应不足者，常用药物包括苯二氮?受体激动剂、非苯二氮?类催眠药、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂及部分镇静性抗抑郁药。但作者强调，现有治疗仍面临CBT-I可及性与依从性有限，以及长期药物治疗受耐受性、依赖性和日间残余效应限制等问题，因此有必要进一步阐明ID的病理机制并探索新的干预靶点。
在机制讨论中，文章指出高觉醒模型长期以来是解释ID发生与维持的核心框架。该模型认为，患者并非单纯处于心理紧张状态，而是存在认知、情绪、神经内分泌、自主神经及皮层活动等多维度持续激活，表现为睡前担忧、反刍、情绪紧张，以及HPA轴激活、交感神经兴奋、皮质醇分泌增加和高频脑电活动增强。这些异常激活使机体难以顺利从清醒过渡到稳定睡眠，并形成“睡眠困难–日间功能障碍–睡前担忧增加–失眠进一步加重”的恶性循环。
然而，本文强调仅用高觉醒模型解释ID存在局限。越来越多证据提示，ID不仅与睡前觉醒升高有关，还可能涉及睡眠–觉醒节律、神经内分泌节律及免疫炎症节律之间的失衡。以视交叉上核为中央起搏器的昼夜节律系统，可通过褪黑素分泌、皮质醇节律和外周时钟基因网络协调睡眠时序、神经内分泌活动及免疫炎症反应。昼夜节律破坏可能与入睡和睡眠维持受损、应激系统激活、交感神经兴奋以及炎症节律改变相关。与此同时，睡眠不足及失眠相关慢性应激也与部分炎症标志物变化相关，尤其是IL-6和CRP，而TNF-α结果并不一致。基于此，作者提出从昼夜节律–免疫相互作用角度理解ID，有助于弥补传统高觉醒模型的不足，并将高觉醒、昼夜节律错位、褪黑素信号减弱、HPA轴/自主神经激活及低度免疫炎症整合为相互作用的慢性异质性网络状态。
2 Methods and scope of the review
本文为叙述性综述，而非系统综述或Meta分析。文献检索覆盖PubMed、Web of Science和Google Scholar自建库至2026年5月的研究，检索主题包括失眠障碍、昼夜节律、睡眠–觉醒节律、褪黑素、褪黑素受体激动剂、HPA轴、自主神经系统、低度炎症、免疫炎症、CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β、时钟基因、CBT-I、光疗、时间治疗、运动和限时进食等。纳入时优先考虑临床指南、系统综述、Meta分析和人体观察性研究，同时在与失眠障碍中的昼夜节律–免疫调控直接相关时，亦纳入代表性机制研究和前临床研究。由于本文旨在进行整合性机制综述，而非效应量合并，因此未进行正式偏倚风险评估、证据分级或定量Meta分析。
3 Circadian regulation of sleep
本节从Borbély睡眠双过程模型出发，指出正常睡眠主要由睡眠稳态过程（Process S）与昼夜节律过程（Process C）共同调节。Process S反映清醒时间延长后睡眠压力逐渐累积，并在睡眠中逐步消散；Process C则由内源性生物钟驱动，决定24 h昼夜周期内睡眠倾向、觉醒水平和警觉性。两者协调作用使个体能够在合适时间入睡并在白天维持清醒，因此昼夜节律系统不仅决定睡眠时序，也是维持睡眠连续性、睡眠质量及多系统稳态的重要调控网络。
作者进一步指出，哺乳动物昼夜节律主要由位于前下丘脑的视交叉上核（SCN）调控。SCN整合环境光信号并向外周组织传递时间信息，从而协调睡眠–觉醒周期、体温、激素分泌、代谢活动和免疫功能。在睡眠调节中，SCN通过调控褪黑素分泌、HPA轴/皮质醇节律、自主神经系统输出以及外周时钟基因同步化，控制睡眠与觉醒在适当时间发生。夜间黑暗环境促进松果体分泌褪黑素、降低核心体温并抑制促觉醒系统活性，有利于睡眠启动；晨光则抑制褪黑素分泌、提升皮质醇水平并促进清醒。故当异常光照、作息不规律、轮班工作或睡眠时相延迟引发昼夜节律失同步时，入睡、睡眠维持和睡眠质量均可能受损。
在分子层面，昼夜节律主要由时钟基因转录–翻译反馈环路维持，核心基因包括CLOCK、BMAL1、PER和CRY。CLOCK与BMAL1形成转录复合体，促进PER和CRY表达，而PER和CRY蛋白积累后反向抑制CLOCK/BMAL1活性，从而形成约24 h的振荡节律。上述时钟基因不仅存在于SCN，也广泛表达于肝脏、脂肪组织、胃肠道、血管内皮及免疫细胞。因此，昼夜节律异常在ID中可能不仅影响睡眠时相与连续性，也可能通过外周时钟去同步化改变免疫炎症反应的时间分布与强度。
4 Circadian regulation of immune function
本节强调昼夜节律系统是影响免疫功能动态变化的关键因素。多种免疫细胞，如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、B细胞和自然杀伤细胞，均表达CLOCK、BMAL1、PER和CRY等核心时钟基因，并在迁移、增殖、活化和细胞因子分泌方面表现出显著昼夜节律性。这种节律性调控使机体能够在不同时间窗口合理分配免疫监视、炎症反应和组织修复活动，从而维持免疫稳态。
作者指出，外周血和组织中炎症细胞因子、趋化因子及免疫细胞分布并非恒定不变，而是受到中枢昼夜信号、外周时钟基因、HPA轴和自主神经系统的共同调控。当睡眠不足、夜间光照、轮班工作或昼夜节律失同步扰乱这一时间调控网络时，免疫细胞节律活动可能发生改变，并伴随IL-6和CRP等炎症标志物变化。不过，文章谨慎指出，这并不意味着昼夜节律破坏在所有ID患者中都会均一、直接地驱动慢性低度炎症；更恰当的理解是，昼夜节律系统构成了连接睡眠紊乱、神经内分泌应激与免疫炎症异常的重要调控背景。
作者进一步强调，在ID中，昼夜节律异常不局限于睡眠–觉醒时序紊乱，还可能经由褪黑素分泌改变、HPA轴活动变化、自主神经输出异常及外周时钟基因表达失衡，影响免疫细胞功能和炎症细胞因子节律。这种“时间结构”紊乱可能导致免疫炎症节律偏离，并与部分患者持续、低度、非感染性的炎症状态相关。不过，多数关于免疫细胞迁移、时钟基因表达和细胞因子节律性的证据仍主要来自前临床研究、实验性时间生物学研究或健康人群研究，因此应用于ID时应视为机制背景，而非直接因果证据。
5 Interactions between sleep disturbances and the immune system
本节围绕睡眠与免疫系统之间的双向调节展开。文章指出，正常睡眠是维持免疫稳态和炎症平衡的重要生理基础，而长期睡眠剥夺、睡眠碎片化或睡眠质量下降，则可能与慢性低度炎症相关，并与代谢异常、心血管疾病及神经退行性疾病的发生发展密切关联。反之，感染或炎症等免疫激活状态也可通过细胞因子及外周–中枢免疫信号作用于睡眠调控网络，改变睡眠结构和睡眠–觉醒转换。因此，睡眠与免疫系统之间存在双向调节关系。
在失眠持续存在时，这种双向关系可能由生理性稳态过程转变为与症状持续相关的适应不良循环。长期入睡困难、睡眠维持困难、睡眠碎片化及昼夜节律紊乱，会削弱睡眠对免疫系统的恢复性调节，增加持续性炎症改变的可能；而持续性炎症信号又可作用于中枢睡眠–觉醒网络，进一步降低睡眠稳定性。作者据此认为，免疫炎症异常已逐渐成为理解ID慢性化的重要切入点。
5.1 Insomnia and peripheral inflammatory markers
本小节总结了ID与外周炎症标志物的关系。低度炎症通常指轻度、持续、非感染性的炎症激活状态，常以CRP、IL-6、TNF-α和白细胞介素-1β（IL-1β）等指标评估。既有研究表明，睡眠紊乱、睡眠时长缩短和睡眠质量下降均可能与外周炎症标志物升高相关。文章特别强调，系统综述与Meta分析结果显示，睡眠紊乱与CRP和IL-6升高的关联相对稳定，而短睡眠主要与CRP升高相关，与IL-6的关联不显著；TNF-α则未显示出一致关系。
作者对CRP和IL-6进行了功能阐释。CRP作为经典急性期反应蛋白，主要由肝细胞在IL-6和IL-1β等促炎信号刺激下合成释放，可反映外周炎症负荷和慢性炎症状态。IL-6不仅是重要促炎细胞因子，也参与睡眠–觉醒过程及昼夜节律调控，具有夜间升高的分泌节律，并与睡眠倾向、睡眠深度和睡眠结构变化有关。部分睡眠剥夺可改变IL-6夜间分泌模式，提示其可能是连接睡眠结构受损、觉醒增加和外周炎症反应的重要介质。
5.2 Effects of inflammatory signals on sleep–wake regulation
本小节讨论炎症信号如何影响睡眠–觉醒调节。外周炎症信号可通过迷走神经传入、血–脑屏障通透性改变、脑血管内皮信号转导、环周器官感知以及小胶质细胞和星形胶质细胞激活等多种途径作用于中枢神经系统。进入或作用于中枢后，这些信号可影响下丘脑、脑干觉醒系统、边缘系统和前额叶皮层等参与睡眠、情绪和认知调节的脑区，改变睡眠–觉醒转换阈值、睡眠结构及神经网络兴奋性，使个体更易出现夜间觉醒增多、睡眠连续性下降和主观睡眠质量受损。
同时，炎症信号还可能通过影响情绪与认知系统间接加重失眠。ID患者常存在睡前担忧、反刍、焦虑倾向及日间认知疲劳；促炎细胞因子则可能通过影响单胺类神经递质代谢、色氨酸–犬尿氨酸通路、谷氨酸能传递、HPA轴反馈及前额叶–边缘系统功能连接，增强负性情绪加工和认知–情绪高觉醒，从而加重入睡困难、睡眠维持困难和主观睡眠质量下降。
5.3 Bidirectional cycle between insomnia and low-grade inflammation
作者在本小节提出，ID与低度炎症之间可能存在相互强化、逐步放大的病理循环。睡眠时间缩短、睡眠碎片化和睡眠质量下降，会削弱睡眠维持免疫稳态的作用，使机体更易出现CRP、IL-6等外周炎症标志物升高及炎症节律紊乱；反之，持续性低度炎症又可通过外周–中枢免疫信号影响睡眠–觉醒网络，并通过增强认知–情绪高觉醒进一步恶化睡眠问题。该双向循环有助于解释为何部分患者的失眠症状并不会在短期睡眠扰动后自行恢复，而是持续或反复发作。长期处于此循环中者不仅出现夜间睡眠症状，还可能伴发疲劳、情绪波动、焦虑或抑郁倾向及认知下降。因此，理解失眠慢性化时，应将睡眠节律紊乱、低度炎症和认知–情绪高觉醒视为相互联结的网络，而非孤立机制。
6 Melatonin signaling: a key bridge linking circadian rhythms and immune inflammation
本节将褪黑素信号界定为连接昼夜节律与免疫炎症的重要桥梁。作者指出，褪黑素是主要由松果体于夜间分泌的吲哚胺类激素，其合成与释放受环境光照和SCN中央生物钟共同调控。正常情况下，褪黑素夜间上升，向机体发出“生物夜晚”信号，并有助于同步昼夜节律、改善入睡、延长睡眠时间和提高睡眠质量；晨间光照增强则抑制其分泌并促进清醒。在ID中，褪黑素信号异常可表现为分泌峰延迟、分泌振幅降低、夜间分泌不足或对光抑制过度敏感，尤其在以入睡困难、晚睡倾向或睡眠时相延迟为主的患者中更具意义。夜间使用电子屏幕、暴露于强光或长期作息不规律，均可抑制或延迟褪黑素分泌，使患者在常规就寝时仍处于较高觉醒状态。
除睡眠和时相调节外，文章还总结了褪黑素的免疫调节、抗氧化和抗炎作用。褪黑素可通过清除活性氧、增强抗氧化防御、抑制核因子-κB（NF-κB）介导的炎症信号、调节NOD样受体家族Pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎性小体激活，以及减少IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子释放，减弱炎症反应。但作者反复强调，这些分子机制的证据主要来自前临床研究或非失眠人群研究，因此外推至ID需谨慎。就ID而言，褪黑素更应被视为连接昼夜节律失衡与炎症异常的机制节点，而非常规抗炎治疗手段。
进一步地，作者提出“褪黑素–炎症轴”可能是连接昼夜节律紊乱、免疫炎症异常和ID慢性化的重要机制链条。夜间光照、晚睡倾向、睡眠时相延迟及作息不规律，可能导致褪黑素分泌相位延迟、夜间振幅降低或生物夜间信号减弱，从而削弱睡眠启动并增加睡眠–觉醒转换不稳定性。从免疫炎症角度看，褪黑素信号减弱还可能削弱夜间抗氧化和抗炎调节，使低度炎症更易持续。与此同时，长期失眠、睡眠不足和慢性心理应激又可激活HPA轴和交感神经系统，促进炎症细胞因子释放并加剧神经内分泌及免疫节律失衡。持续性低度炎症反过来再影响下丘脑、脑干觉醒系统、胶质细胞及情绪认知相关脑区，增强焦虑、反刍和认知–情绪高觉醒。由此形成“昼夜节律错位–褪黑素信号减弱–抗炎/抗氧化调控下降–低度炎症增强–睡眠–觉醒网络进一步受扰”的假设性循环。
7 Intervention implications based on the circadian–immune axis
本节讨论基于昼夜节律–免疫轴的干预启示。作者认为，光照管理、褪黑素及褪黑素受体激动剂、CBT-I、规律体力活动、计划性进食和压力管理等策略，虽然并非直接以炎症为靶点的标准抗炎治疗，但可通过稳定睡眠–觉醒节律、改善昼夜同步、降低高觉醒并间接调节神经内分泌–免疫稳态，对ID具有潜在价值。
7.1 Light management and circadian realignment
文章指出，光是调节昼夜节律最重要的外部时间线索。晨间光照有助于睡眠时相前移、增强日间清醒和稳定夜间褪黑素节律；而夜间强光，特别是蓝光，则可抑制褪黑素分泌、延迟睡眠时相并加重入睡困难。因此，减少睡前电子屏幕使用、降低夜间光照强度以及增加晨间自然光暴露，是改善与昼夜节律紊乱相关失眠的重要基础策略。从昼夜节律–免疫相互作用角度看，光照管理除改善入睡时机外，还可能通过恢复褪黑素节律、减少夜间觉醒和改善自主神经平衡，间接影响炎症状态。其临床价值主要体现在恢复昼夜同步、改善睡眠启动时机和睡眠稳定性，尤其适用于睡眠时相延迟、夜间过度光照暴露或晨间光照不足者。
7.2 Melatonin and melatonin receptor agonists
作者强调，褪黑素治疗失眠的核心应理解为昼夜节律调节，而非单纯镇静催眠。对于睡眠时相延迟、昼夜节律错位或与年龄相关褪黑素分泌下降有关的失眠患者，褪黑素及褪黑素受体激动剂具有潜在治疗价值。其关键不在于剂量本身，而在于给药时机；若给药时间不当，可能无法达到预期的时相调整效果，甚至削弱昼夜同步作用。文章还指出，缓释褪黑素可作为部分患者恢复睡眠–觉醒节律的时间药理学策略，而ramelteon、tasimelteon和agomelatine等褪黑素能受体激动剂在受体亲和力、药代动力学特征、适应证及临床适用性方面存在差异。总体而言，这些药物不应被视为同质化的镇静剂或抗炎药，而应结合患者表型、昼夜时相、给药时间和共病情况进行个体化解读。
7.3 CBT-I and behavioral rhythm stabilization
本小节指出，CBT-I仍是慢性失眠的一线治疗，其核心组成包括刺激控制、睡眠限制、认知重建、放松训练和睡眠卫生教育。文章强调，CBT-I的作用并不限于改善睡眠相关认知，还可通过固定起床时间、减少卧床清醒时间、限制日间小睡和建立稳定睡眠–觉醒节律，恢复睡眠稳态和昼夜节律。从昼夜节律–免疫相互作用视角看，CBT-I可能通过改善睡眠连续性、降低睡前高觉醒和减轻应激反应来稳定行为节律；睡眠限制和刺激控制可减少床与清醒体验之间的条件化联结，认知重建和放松训练则有助于缓解睡前担忧、焦虑与反刍。这些变化可能进一步通过调节HPA轴和自主神经系统活动，间接影响炎症状态。因此，CBT-I更应被界定为行为节律稳定化干预，而非直接抗炎治疗。
7.4 Lifestyle rhythms and anti-inflammatory management
作者认为，规律体力活动、计划性进食、减少夜间进食、体重管理和压力管理，均属于在生活方式层面调节昼夜节律稳定性、代谢稳态和炎症状态的重要因素。体力活动可通过增强日间活动水平、增加睡眠驱动力、改善情绪状态及调节炎症标志物，促进睡眠–觉醒节律稳定；规律进食则可作为外周生物钟的重要同步信号，帮助维持代谢节律与能量稳态。相反，夜间进食、久坐、缺乏运动及长期心理压力可能通过加重昼夜节律错位、代谢失调和应激轴激活，进一步增加低度炎症负荷。作者据此认为，生活方式干预不应仅被视为一般健康建议，而应作为稳定昼夜节律和改善神经内分泌–免疫稳态的重要辅助策略，尤其适用于伴代谢异常、肥胖、慢性压力或久坐行为的ID患者。不过，现有指南仍将CBT-I作为慢性失眠的一线治疗，抗炎药或免疫抑制治疗尚未纳入失眠标准治疗方案。
8 Discussion
讨论部分对全文观点进行了整合。作者认为，高觉醒模型对于解释ID的发生和维持仍然重要，但不足以全面说明部分患者病程迁延、反复复发以及与情绪障碍、代谢异常和心血管疾病等慢性疾病频繁共病的现象。基于现有证据，昼夜节律紊乱、褪黑素信号改变、神经内分泌应激及低度免疫炎症反应可能共同参与ID慢性化。因此，昼夜节律–免疫相互作用应被视为经典高觉醒模型的补充扩展，而非替代框架。文章特别指出，相对一致的证据主要体现在两方面：其一，昼夜节律系统可协调褪黑素分泌、皮质醇节律、自主神经活动、外周时钟基因表达、免疫细胞迁移及细胞因子分泌，为ID中的昼夜节律–免疫相互作用提供生物学基础；其二，系统综述与Meta分析显示，睡眠紊乱与CRP和IL-6变化的关联较为稳定，而TNF-α结果不一致，因此失眠相关炎症不应被简单理解为全部促炎标志物的普遍升高，而更可能表现为具有标志物特异性和个体异质性的低度炎症改变。
作者同时强调当前证据边界。外周炎症信号虽可能参与中枢睡眠–觉醒及情绪相关网络调控，但尚无明确证据证明在ID患者中存在清晰的单向因果链。更合理的解释是，低度炎症与睡眠不足、昼夜节律错位、情绪应激和HPA轴激活相互交织，而非作为独立致病原因。褪黑素亦体现了当前机制解释的边界：尽管其兼具昼夜节律调节、抗氧化和免疫调节特性，但支持其在ID中发挥抗炎作用的临床证据仍不足，因此临床上应优先将其定位为昼夜节律调节信号。
在干预层面，作者指出CBT-I、光照管理、褪黑素或褪黑素能药物、规律体力活动、计划性进食和压力管理，均可能与昼夜节律–免疫调节相关，但其作用更可能通过改善睡眠连续性、稳定行为节律、降低认知–情绪高觉醒及减轻持续性应激系统激活实现，而非直接抗炎。文章还简要提及传统中医（TCM）中的时间治疗理念，如时辰针刺，可能为该领域提供探索性视角，但认为其与昼夜时相、炎症节律及失眠结局的直接关联证据仍有限，仍需高质量临床研究验证。
最后，作者总结了研究局限与未来方向。首先，ID高度异质，不同表型如入睡困难、睡眠维持困难、早醒、主观睡眠质量下降或睡眠时相延迟，其节律异常和炎症谱可能并不一致。其次，现有研究多为横断面设计并采用炎症标志物单时间点测量，难以确定昼夜节律紊乱、褪黑素异常、HPA轴激活与炎症增加之间的时间顺序及因果关系。再次，焦虑、抑郁、肥胖、代谢综合征及慢性疼痛等常见共病本身亦会影响炎症水平和睡眠质量，增加机制解释复杂性。未来研究应加强ID机制分型和动态评估，依据临床表型比较褪黑素节律、皮质醇节律和炎症特征差异，采用多时间点采样动态评估褪黑素、皮质醇、CRP、IL-6、TNF-α及免疫细胞亚群，并整合多导睡眠监测、活动记录、暗光褪黑素起始（DLMO）、睡眠问卷、心理应激评估和炎症标志物，建立多维生物标志物模型。同时，机制导向干预研究应检验CBT-I、晨间光照、褪黑素、体力活动、计划性进食和压力管理能否同步改善睡眠、昼夜节律及炎症网络。总体而言，本文认为昼夜节律–免疫相互作用为解释ID慢性化提供了重要补充框架，也提示稳定昼夜节律、改善睡眠连续性、降低高觉醒及优化生活方式，可能成为ID综合管理的重要方向。
