尼妥珠单抗联合特瑞普利单抗及化疗治疗局部晚期扁桃体癌的探索性研究

《Frontiers in Immunology》：An exploratory study of nimotuzumab combined with toripalimab and chemotherapy for locally advanced tonsillar cancer

　　

背景：新辅助免疫/靶向治疗联合化疗在口咽鳞状细胞癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC）中显示出令人鼓舞的活性，但针对扁桃体鳞状细胞癌（tonsillar squamous cell carcinoma, TSCC）的证据仍然有限，特别是关于影像学反应、病理反应、切缘控制及发音吞咽功能结局之间的系统关系。方法：这项单臂、单中心研究纳入2024年1月至2025年6月病理确诊的TSCC患者。患者接受每3周一次、共2周期的三联新辅助治疗，包括尼妥珠单抗（nimotuzumab）、特瑞普利单抗（toripalimab）、白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）和卡铂（carboplatin），随后行经口扁桃体根治性切除联合颈部淋巴结根治性清扫术。采用实体瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1）和容积磁共振成像（volumetric magnetic resonance imaging, MRI）评估影像学反应，并评估病理反应、切缘状态、围手术期安全性、辅助治疗及功能结局。结果：20例患者术后均实现临床病理降期。原发灶病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）率为65.0%，淋巴结pCR率为60.0%，总体ypT0N0 pCR率为45.0%。原发灶客观影像学反应率（objective radiological response, ORR）为100%，9例（45%）达到影像学完全缓解（complete response, CR）。原发肿瘤和优势淋巴结平均体积分别减少76.18%和72.59%。所有患者新辅助前后切缘均为阴性，均实现R0切除。功能评分在新辅助治疗后改善，放疗期间短暂恶化，随访期间普遍恢复。结论：尼妥珠单抗联合特瑞普利单抗及化疗在局部晚期TSCC患者中产生了较高的影像学和病理反应率及可靠的切缘控制。新辅助后边界评估联合术中病理验证可能支持个体化切除规划，但常规原发灶切除及颈部淋巴结清扫仍属必要。需更长随访和前瞻性验证以确认上述结果。临床试验注册：https://clinicaltrials.gov/study/，标识符NCT07353723。

该研究发表于《Frontiers in Immunology》。目前口咽鳞状细胞癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC）约占头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinomas, HNSCCs）的四分之一至三分之一，其中扁桃体鳞状细胞癌（tonsillar squamous cell carcinoma, TSCC）是最常见的亚型。传统根治性治疗虽能实现一定局部控制，但常伴随吞咽困难、发音异常、鼻饲管依赖或气管切开等问题，如何在肿瘤控制与功能保留间取得平衡仍是治疗挑战。TSCC常于局部晚期确诊，现行指南推荐根治性放化疗或手术加辅助放化疗。人乳头瘤病毒（Human papillomavirus, HPV）阴性OPSCC预后显著差于阳性者，而针对TSCC作为单一疾病实体的新辅助治疗在疗效、并发症及预后方面的报道仍有限。现有新辅助策略虽在OPSCC中取得较高病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）/主要病理反应（major pathologic response, MPR）率并显示吞咽发音功能保留潜力，但缺乏围绕“影像学反应–病理反应–切缘安全–手术获益–功能保留”完整证据链的系统报告。基于此，研究人员聚焦TSCC单一疾病实体，采用化疗+抗表皮生长因子受体（anti-epidermal growth factor receptor, EGFR）单克隆抗体+免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）三联新辅助方案序贯手术，以pCR为主要终点，强调新辅助前后切缘状态、影像学反应、生活质量及发音吞咽功能和围手术期安全，并基于术后病理风险分层评估治疗降强度可行性，旨在明确三联方案能否在有限周期内诱导高比例深度病理反应及在实现R0切除前提下缩小切除范围以改善生活质量。

研究人员开展了一项单中心探索性研究，纳入2024年1月至2025年6月空军军医大学第二附属医院耳鼻咽喉科病理确诊、可切除且无远处转移的TSCC患者，排除非鳞癌、不可切除、既往头颈肿瘤治疗及免疫/抗EGFR治疗史者。所有患者签署知情同意并通过伦理审查（NCT07353723）。治疗为每3周一次尼妥珠单抗、特瑞普利单抗、白蛋白紫杉醇和卡铂，计划术前2周期，完成后4周行经口扁桃体癌根治性切除联合颈部淋巴结根治性清扫，术中参照新辅助前（基线内镜重建原发范围）及新辅助后（内镜界定残余范围）切缘概念行多点冷冻切片评估，要求可评估组织学切缘≥5 mm。影像学采用颈部CT、增强MRI、PET-CT及淋巴结超声，按RECIST 1.1评价反应，ITK-SNAP v3.8.0手动勾画计算原发及转移淋巴结容积。病理按AJCC第8版评估临床病理降期（ypT0N0定义为pCR）。术后依据初始分期、新辅助反应及不良病理特征决定主动监测、维持免疫治疗（特瑞普利单抗240 mg每3周静注1年）或调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT）50–60 Gy，高危者加免疫治疗。功能采用UW-QOL V4.0、MD安德森吞咽困难量表（MD Anderson Dysphagia Inventory, MDADI）、EAT-10及嗓音障碍指数（Voice Handicap Index, VHI）在基线、新辅助后、辅助放疗时及术后随访评估。终点包括总体pCR及次要的病灶/淋巴结病理反应、切缘、影像学反应、降期、辅助治疗、安全及功能变化，统计用频数（百分比）、均值±标准差或中位数（四分位距），组间用卡方/Fisher精确检验、t检验/Mann–Whitney U检验，重复测量用线性混合模型或Friedman/Wilcoxon校正检验。

患者处置与基线特征：共24例初筛，2例新辅助后拒手术改放疗，2例因个人原因仅完成2周期（1例脑血管意外退出，1例自愿退出），最终20例完成新辅助后手术进入分析。均值年龄56.9岁，男13例（65.0%）。19例（95.0%）p16阳性，全部EGFR表达阳性（多为弱阳及以上）。程序性死亡配体1（Programmed death-ligand 1, PD-L1）联合阳性评分（combined positive score, CPS）：1≤CPS<10者5例（25.0%），10≤CPS<20者6例（30.0%），CPS≥20者9例（45.0%）。吸烟与饮酒史各约半数，左右侧病变分别为9和11例。

治疗完成与安全性：20例均完成新辅助后手术，16例（80.0%）完成计划2周期，4例因2周期后影像/内镜示肿瘤缩小不足需R0条件加至4周期并重评后手术。无因新辅助毒性终止手术。治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）整体可控：最常见脱发20例，食欲减退/厌食10例，疲劳10例，白细胞减少10例（均1–2级），便秘7例，贫血6例（1–2级），皮疹4例，呕吐3例，1例≥3级免疫相关肺炎经抗感染及激素改善后停靶免、完成化疗并手术。

分期改变与影像学反应：所有患者术后总体病理分期低于治疗前临床分期，临床病理降期率100.0%。原发灶客观影像学反应率（objective radiological response, ORR）100%，9例（45.0%）达影像学完全缓解（complete response, CR），余11例（55%）部分缓解（partial response, PR）。容积分析示原发肿瘤均值从16.09 cm3降至2.92 cm3（平均缩减76.18%），优势转移淋巴结从16.00 cm3降至1.92 cm3（平均缩减72.59%）。新辅助致原发及优势颈转移淋巴结均显著缩容。

病理反应、切缘状态与手术结局：总体ypT0N0 pCR率45.0%（9/20，95% CI：23.1%–68.5%），原发灶pCR率65.0%（13/20，95% CI：40.8%–84.6%），淋巴结pCR率60.0%（12/20，95% CI：36.1%–80.9%）。全部行扁桃体癌根治性切除+颈部淋巴结根治性清扫，新辅助前后切缘均阴性，均R0切除，术后恢复经口进食并拔除鼻饲管，住院期间无出血、气管切开、颈部感染、乳糜漏、明显神经功能障碍。按PD-L1 CPS分层：1≤CPS<10、10≤CPS<20、CPS≥20组总体ypT0N0 pCR率分别为40.0%、66.7%、33.3%；影像学CR率同比例，ORR均为100%，CPS类别与总体pCR或影像学反应深度无显著关联。

术后辅助治疗与功能结局：术后依病理风险分层，4例主动监测，2例维持免疫治疗，11例因扁桃体及/或颈部淋巴结残存病变行放疗，3例因高危病理因素行放疗联合免疫治疗。功能方面，生活质量（UW-QOL V4.0）及MDADI评分在新辅助后较基线改善，进入放疗期显著下降，放疗后3个月达最低，6个月渐恢复，术后1年接近或恢复正常；吞咽EAT-10示治疗前轻度吞咽困难，新辅助后明显改善，放疗短期恶化后渐恢复；嗓音VHI示基线轻度异常，新辅助后改善最显著，放疗后短期恶化，放疗后6个月至1年恢复至正常范围。

讨论部分指出，PD-1基础免疫检查点抑制剂联合系统治疗已成复发/转移HNSCC重要策略，新辅助受关注但多数研究纳入混合头颈部位且TSCC专病证据有限。本研究三联方案获良好短期疗效信号：总体ypT0N0 pCR 45.0%，原发及淋巴结pCR分别为65.0%及60.0%，ORR 100%且45%达影像学CR，体积缩减超70%，全部新辅助前后切缘阴性并完成R0切除，提示方案可深化早期肿瘤反应并为个体化手术规划提供依据。相较既往新辅助免疫研究（如CheckMate 358、KEYNOTE-689、Wu等camrelizumab联合方案、OPTIMA II、E1308），本研究聚焦TSCC单一实体并串联影像–病理–切缘–手术–功能链条。R0切除为基本目标，扁桃体区解剖窄且关涉吞咽发音气道，扩大切除增误吸/鼻饲/气管切开/嗓音障碍风险，过窄切缘增复发及强化术后治疗需求，故新辅助后手术关键非单纯缩瘤而是治疗后边界能否安全引导切除。本研究借预设新辅助前后切缘及术中多点冷冻评估病理验证切除范围安全，全部阴性及R0提示达标后可依治疗后肿瘤边界定切除范围（严格病理验证下）。但影像反应不等同组织学清除，平均体积缩减显著不代表微观肿瘤边界同步回缩或淋巴结灭菌，颈转移淋巴结pMMR 60.0%仍可能存微观残灶，故病理证实颈转移者现阶段颈部清扫仍重要。EGFR在HNSCC高频过表达促生长侵袭转移；抗EGFR单抗联合PD-1抑制剂在复发/转移HNSCC显活性且安全可控；化疗减瘤并诱导免疫原性细胞死亡促抗原释放及免疫识别；抗EGFR单抗通过Fcγ受体介导抗体依赖细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）活化NK细胞桥接固有与适应性免疫；PD-1阻断维持活化抗肿瘤T细胞反应，方案意在覆盖肿瘤减量–抗原释放–免疫放大–效应维持连续过程。PD-L1 CPS在复发转移HNSCC与治疗差异相关（KEYNOTE-048更新分析示pembrolizumab基础治疗改善CPS≥20及CPS≥1人群总生存，CPS≥20单药获益更显），本研究探索性分析未见CPS类别与总体pCR或影像反应深度显著关联，受小样本、探索性及基线负荷/p16/治疗暴露影响，不能确立其为该新辅助方案预测标志物，需更大前瞻队列厘清。安全性可控，多数完成2周期，4例延长者重评后手术，无因毒性取消手术，1例≥3级免疫相关肺炎处理后完成化疗并手术，支持围手术期可行性。治疗获益含pCR与安全切缘及吞咽发音功能保留：队列中功能新辅助后改善、放疗期短暂恶化、放疗后6–12个月渐恢复，提示新辅助+手术路径未致持续功能损害，放疗仍是功能恶化主要时段。病理反应与切缘安全或可指导术后强度：本队列4例监测、2例维持免疫、11例残灶放疗、3例高危放免联合；ECOG-3311示术后病理风险分层可指导HPV相关OPSCC辅助降强度，本数据提示新辅助反应或为TSCC个体化术后治疗参考（属假设生成，因多p16阳性且pCR/MPR未必转化长期生存获益）；结果主要反映p16阳性病群，慎推至p16阴性TSCC，唯一p16阴性者4周期新辅助后达ypT0N0 pCR并行R0微创手术，提示方案或具p16阴性潜力，标准化降强度需更长随访与前验证。局限为单中心单臂小样本，旨在信号探测而非优效比较；随访有限（截尾6–18个月）无确切复发死亡，属早期结果信号非长期生存证据；虽聚焦单一实体减异质性，但未充分按p16/HPV、PD-L1、烟酒暴露及新辅助周期分层，难辨识最大获益人群。总体而言三联新辅助可改善短期缩瘤与病理反应并顺利手术及可靠切缘，或在最大保留正常组织与相关功能及个体化调整术后辅治强度上有意义；HPV阳性口咽癌预后普遍较好致成熟总生存数据需长随访，早期疗效信号或可初步评估治疗活性，但是否转化明确长期生存获益需更长随访与高质量研究。

结论翻译：在TSCC患者中，由尼妥珠单抗、特瑞普利单抗及化疗组成的三联新辅助方案带来高影像学反应率、良好病理反应、可靠切缘控制及总体可接受的围手术期耐受性。在该队列中，基于新辅助前与新辅助后评估联合术中病理验证的个体化手术规划使所有患者获得阴性切缘。这些发现提示新辅助后肿瘤范围可为指导安全缩小肿瘤切除范围而不损及R0切除提供参考。然而，扁桃体原发灶切除及颈部淋巴结清扫仍然必要。这些发现亦为术后辅助治疗的个体化调整提供初步证据。该策略能否使更多患者获得生存获益需大规模多中心随机对照试验进一步验证。