综述：全球研究格局与新兴趋势：自身免疫性疾病中三级淋巴结构的文献计量分析

《Frontiers in Immunology》：Global research landscape and emerging trends of tertiary lymphoid structures in autoimmune diseases: a bibliometric analysis

　　

背景：三级淋巴结构（TLSs）在慢性炎症和自身免疫中日益被视为重要的局部免疫微环境。然而，针对自身免疫性疾病中TLS研究的文献计量综述仍然缺乏。方法：研究人员从Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus数据库检索了2006年至2025年间发表的关于自身免疫性疾病中TLS的文献。经过筛选和去重后，使用Bibliometrix/Biblioshiny、VOSviewer和CiteSpace分析合格记录，以评估发表趋势、合作模式、共被引网络、关键词聚类和主题演变。结果：共纳入479篇文献。年发文量总体呈上升趋势，表明该领域持续受到关注。美国在国际合作网络中占据中心位置，多个欧洲国家也做出了重要贡献。类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（SjD）、系统性红斑狼疮/狼疮肾炎（SLE/LN）和重症肌无力（MG）成为TLS研究的主要疾病背景。该领域从早期关注淋巴新生、趋化因子介导的组织组织和异位生发中心样反应，转向局部B细胞过度活化、疾病特异性免疫微环境和临床异质性。近期前沿包括T滤泡辅助细胞/外周辅助T细胞轴（Tfh/Tph）、基质重塑、成纤维细胞相关免疫组织、疾病亚型以及单细胞/空间组学方法。结论：自身免疫性疾病中的TLS研究已从结构识别发展到功能解释、疾病分层和转化探索。需要进一步整合机制研究与临床分层的研究，以阐明TLS在精准医学中的转化相关性。

**1 Introduction**
自身免疫性疾病是一组由免疫耐受破坏和持续免疫激活驱动的慢性炎症性疾病，可累及多个器官，包括关节、外分泌腺、肾脏、中枢神经系统和胸腺，以显著异质性和组织特异性损伤为特征。除了系统性免疫失调外，靶器官内持续的局部免疫细胞浸润和慢性炎症微环境提示，局部免疫反应的组织和维持也在疾病持续和进展中发挥重要作用。三级淋巴结构（TLSs），在某些研究中也被称为三级淋巴器官（TLOs）或异位淋巴结构（ELSs），是在持续抗原刺激、慢性炎症或组织损伤条件下，在非淋巴组织中发展起来的局部有组织的淋巴聚集体，表现出与次级淋巴器官相似的特征。TLSs通常以T细胞区和B细胞滤泡的分离为特征，并可能伴有高内皮微静脉（HEVs）、滤泡树突状细胞（FDC）网络和生发中心（GC）样反应，从而支持持续的局部淋巴细胞募集、抗原呈递和体液免疫反应。在肿瘤中，TLSs通常与更有利的抗肿瘤免疫和更好的预后相关，而在自身免疫性疾病中，它们更常被视为促进持续局部免疫激活、自身抗体产生和组织损伤放大的重要微环境。近年来，TLSs在多种自身免疫性疾病中的研究稳步积累，尤其在类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（SjD）、系统性红斑狼疮/狼疮肾炎（SLE/LN）和重症肌无力（MG）中取得了重要进展。先前的研究表明，TLSs不仅表现出明确的组织学特征，还支持局部B细胞成熟、自身抗体产生和疾病相关免疫反应的持续。同时，趋化因子网络研究、辅助T细胞亚群分析、基质细胞重塑研究以及单细胞和空间组学技术的发展，正在推动TLS研究从结构观察转向机制研究和疾病分层。值得注意的是，2024年发表的一项文献计量研究已考察了全球TLS研究趋势，但其基于WoSCC单一数据库，覆盖2014-2023年，且研究热点主要由癌症和免疫治疗相关主题主导，因此该研究提供了TLS领域的整体概览，而非针对自身免疫性疾病背景的聚焦分析。基于此，本研究使用WoSCC和Scopus数据库，对2006-2025年间自身免疫性疾病中TLS相关研究进行了文献计量分析。通过整合Bibliometrix/Biblioshiny、VOSviewer和CiteSpace，系统评估了该领域的年发文趋势、国际合作模式、核心作者和机构、知识基础、研究热点和主题演变，旨在从自身免疫性疾病视角阐明TLS研究的发展轨迹、关键问题和新兴前沿，并为后续机制研究和临床转化提供参考。

**2 Methods**
**2.1 Data sources and search strategy**
本研究设计为文献计量分析。数据来源于WoSCC和Scopus数据库，检索策略见表1。为减少数据库动态更新带来的潜在偏差，两个数据库于同一天（2026年3月3日）进行检索。检索时限限定为2006年1月至2025年12月。仅纳入英文文献，文献类型限于文章和综述。

**2.2 Literature screening and data extraction**
纳入标准为以自身免疫性疾病中TLS研究为主要内容的英文原创文章和综述。排除标准包括会议摘要、社论、信件、书籍章节、新闻报道以及与研究主题无关的文献。与自身免疫无关的慢性炎症或其他不相关TLS背景的记录在标题和摘要筛选后被排除。由于某些自身免疫性疾病（特别是SjD）可能涉及淋巴增殖倾向或淋巴瘤风险，在自身免疫性疾病背景下进行的研究，只要其主要关注自身免疫病理和TLS相关免疫微环境，则予以保留；而主要关注明显淋巴瘤、血液系统恶性肿瘤或肿瘤导向机制和治疗的研究则被排除。检索后，基于DOI匹配、标题匹配和手动核实模糊记录的三步程序，对WoSCC和Scopus的记录进行合并和去重。去重后，由两名评审员独立进行标题和摘要筛选，任何分歧通过讨论和共识解决。最终用于文献计量分析的数据集在此筛选程序后建立。

**2.3 Bibliometric analysis**
文献计量分析和可视化使用R环境（版本4.3.3）中的Bibliometrix/Biblioshiny、VOSviewer（版本1.6.20）和CiteSpace（版本6.3.R1）进行。Bibliometrix/Biblioshiny用于分析年发文趋势、来源期刊、作者生产力、通讯作者国家和三领域图。VOSviewer用于构建国家、机构和作者的合作网络，以及关键词共现和密度图。CiteSpace用于共被引分析、聚类、突现检测和时间线可视化，以识别研究热点、知识基础和主题演变。在CiteSpace中，时间切片设置为2006-2025年，每年一个切片；选择标准设置为g-index（k=15），修剪方法设置为修剪切片网络；其他参数根据具体可视化分析要求进行调整。

**3 Results**
**3.1 Literature retrieval and basic characteristics**
根据预定义的检索策略，最初从WoSCC和Scopus数据库共检索到717篇相关文献，包括414篇来自WoSCC和303篇来自Scopus。经过去重和筛选，最终纳入479篇文献用于文献计量数据集。进一步的文献计量分析显示，这些文献分布在197种期刊中，涉及2,744位作者，包括23位单作者论文的作者。该领域的年增长率为5.1%，国际合作发表比例为29.85%，每篇文献的平均作者数为7.36。此外，纳入文献包含905个作者关键词和22,451篇被引参考文献，文献平均年龄为8.51年，每篇文献平均被引48.45次。总体而言，该领域已形成相对稳定的研究基础，并表现出持续增长和高度合作。

**3.2 Annual publication trends and characteristics of country/region distribution**
年发文量在研究期间总体呈波动上升趋势。2006-2014年间，年发文量保持在较低水平且增长缓慢；2015年后，发文量显著增加，表明该领域进入较快发展阶段。此后虽存在年度波动，但年产量总体保持较高水平，并在2021年左右达到阶段性峰值，表明该领域持续受到学术关注。国际合作模式显示，已形成相对明确的全球国家合作网络，美国占据中心位置，与欧洲和亚太地区多个国家保持广泛联系，反映出强大的跨区域合作能力。美国、中国、德国、意大利、法国、英国和荷兰的节点较大且连接密集，是国际合作网络的主要参与者和重要枢纽。叠加可视化显示，早期活跃国家主要集中在欧洲和北美的核心研究组，而近年来一些亚洲和其他国家逐渐进入网络，表明该领域的国际参与范围正在扩大，但知识产出仍集中在少数高影响力国家。通讯作者国家和合作模式分析显示，美国以115篇居首，占24.0%，包括89篇单国发表（SCP）和26篇多国发表（MCP），保持领先地位；德国（53篇）和英国（52篇）紧随其后；法国（45篇）和中国（40篇）也位列主要贡献者。多数国家以SCP为主，但国际合作程度差异显著，英国MCP比例最高（51.9%），加拿大（45.5%）、德国（34.0%）、意大利（33.3%）和法国（31.1%）也表现出较高的跨国合作水平，而中国（17.5%）和日本（0%）则更依赖国内研究能力。在引用影响力方面，美国总被引次数最高（6,317次），德国、英国和法国也较高（分别为3,278、3,177和2,687次）。意大利虽发文量较少（27篇），但平均每篇被引次数最高（105.7次），英国（61.1次/篇）、德国（60.7次/篇）、法国（59.7次/篇）和加拿大（55.8次/篇）也表现出较高的平均引用影响，而中国的平均引用率较低（22.9次/篇）。总体而言，该领域形成了以美国为中心、多个欧洲国家积极参与的国际研究格局。

**3.3 Institutional thematic clustering, source journal dynamics, and the knowledge structure of core authors**
机构聚类分析生成了边界相对清晰的主题结构，聚类结果表现出良好的稳定性和一致性（Q=0.8047，S=0.9605）。根据聚类标签，主要研究主题集中于重症肌无力、早期炎症性关节炎、类风湿滑膜炎、狼疮和靶向抑制。总体而言，早期研究更关注异位淋巴结构的形成和自身免疫的病理基础，而近期研究逐渐转向器官特异性免疫损伤和靶向调控，表明该领域正从机制描述向更精细的疾病分层和干预导向探索演变。来源期刊的累积发表轨迹显示，不同期刊之间存在差异，其中《Frontiers in Immunology》在2015年后增长更为显著，凸显其在领域中的重要性。同时，该主题的发表平台从传统免疫学期刊扩展到临床免疫学和风湿病学期刊，反映出该领域向临床相关性和转化应用的持续转变。核心作者生产力的时间分布显示，Bombardieri M、Pitzalis C、Berrih-Aknin S和Le Panse R等作者在较长时间内保持活跃，构成了该领域稳定的核心研究组；同时，近年新作者不断进入，表明该研究方向在保持连续性的同时，也保持了较强的学术活力。高被引参考文献、核心作者和关键词之间的知识链接相对集中，主要研究轨迹围绕自身免疫、三级淋巴结构、生发中心以及系统性红斑狼疮和干燥综合征等主题，表明当前研究重点已从结构现象本身转向TLSs在自身免疫性疾病中的组织模式和免疫学意义。

**3.4 Multilevel collaboration networks and the co-citation knowledge base**
国家合作网络呈现以美国为中心、多个欧洲国家广泛参与的结构。美国、德国、法国、意大利、英国和荷兰节点较大且连接密集，是该领域国际合作的主要枢纽。叠加可视化显示，早期活跃国家主要集中在欧洲和北美核心研究组，近年一些亚洲和其他国家逐渐进入网络，表明该领域国际参与范围扩大，但知识产出仍集中在少数高影响力国家。机构合作网络形成了若干相对稳定的子网络，其中伦敦玛丽女王大学、法国国家健康与医学研究院（INSERM）、阿姆斯特丹大学和密歇根州立大学占据重要位置，连接不同合作组，表明当前研究以多中心合作模式组织，由少数核心机构支撑。作者合作网络显示，Bombardieri Michele和Pitzalis Costantino位于网络核心，周围有密切合作的合作者，构成该领域最活跃的合作单元之一；同时，Gerli Roberto等作者形成了相对独立但内部紧密的子群。总体而言，作者合作呈现明显的团队化模式，核心作者不仅贡献持续的研究产出，也在一定程度上塑造了该领域的研究方向和合作结构。共被引参考文献网络具有高度聚集性，形成了若干紧密连接的知识集群。频繁共被引的参考文献主要集中在Barone、Bombardieri、Aloisi、Humby和Peters等作者的代表性研究，表明这些文献构成了该领域的重要知识基础。结合网络结构，共被引关系主要围绕异位淋巴结构、局部生发中心反应和自身免疫性炎症微环境，表明该领域的核心知识并非碎片化，而是建立在相互关联的里程碑式研究之上，并由后续研究不断延伸。

**3.5 Highly cited references, citation bursts, and the evolution of co-citation clusters**
高被引文献主要集中在TLSs、局部B细胞反应和自身免疫性疾病相关机制。其中，Aloisi F于2006年发表在《Nature Reviews Immunology》的综述全球被引次数最高（774次），局部被引也位居前列，表明其不仅具有广泛影响，且深度嵌入该领域知识体系。Humby F 2009年发表在《PLOS Medicine》的研究和Chang A 2011年发表在《Journal of Immunology》的研究也显示出较高的局部被引频率，表明聚焦局部生发中心样反应和肾脏或靶器官免疫结构的研究已成为该领域的重要知识基础。相比之下，一些全球被引高但局部被引低的文献可能代表与该主题相关的外围影响，而非主要知识链的核心组成部分。被引参考文献的突现检测进一步揭示了该领域知识发展的阶段性重点转变。早期突现文献集中在Aloisi、Salomonsson、Drayton、Manzo和Barone的工作，表明早期研究聚焦于异位淋巴结构的形成、慢性炎症微环境和经典自身免疫病理机制。近期突现文献更频繁地与Bombardieri、Corsiero、Bates和Pontarini等作者相关，且部分突现持续至2025年，表明当前研究前沿已逐渐转向疾病亚型识别、B细胞功能分层和新型调控机制的探索。共被引参考文献聚类的时间线图显示，网络聚类质量较高（模块化Q=0.7981，加权平均轮廓S=0.9448）。主要聚类包括b细胞过度活化、主动脉外膜、狼疮易感小鼠、类风湿关节炎、外周辅助、重症肌无力和疾病亚型。在整体演变方面，早期研究主要围绕淋巴新生、慢性炎症和类风湿关节炎等经典主题；随后，研究逐渐扩展到重症肌无力、B细胞耗竭治疗和器官特异性免疫损伤；近期焦点进一步转向狼疮易感模型、外周辅助T细胞、疾病异质性和潜在机制识别。这些发现表明，该领域的知识演变并非沿单一疾病线推进，而是围绕“三级淋巴结构-异常B细胞激活-疾病特异性免疫微环境”这一主轴不断细化和扩展。

**3.6 Keyword clustering, hotspot distribution, and frontier evolution**
关键词时间线聚类形成了相对连续的主题演变结构，整体聚类质量可接受（Q=0.4218，S=0.7589）。主要聚类包括干燥综合征、多发性硬化、淋巴新生、表型、树突状细胞、系统性红斑狼疮、肺气肿和狼疮肾炎。总体而言，早期研究更关注类风湿关节炎、干燥综合征、生发中心和淋巴新生，然后逐渐扩展到系统性红斑狼疮和多发性硬化等疾病背景，再进一步转向表型分层和器官特异性免疫损伤。这一模式表明，该领域的关键词演变已从共享机制走向疾病特异性扩展。同时，结果与共被引聚类高度一致，均表明TLSs和自身免疫相关免疫微环境是该领域的核心研究方向。关键词密度图显示，高密度区域主要集中在三级淋巴结构、b细胞、t细胞、生发中心、自身免疫、自身抗体和炎症，表明TLSs及相关的B细胞/T细胞免疫反应仍是该领域的核心焦点。同时，干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、CXCL13、IL-17和利妥昔单抗等关键词位于热点区域周围，表明当前研究已越来越多地将结构性免疫微环境与特定疾病表型、细胞因子轴和靶向治疗联系起来。趋势主题分析显示，早期高频主题主要涉及淋巴新生、树突状细胞、类风湿关节炎和慢性炎症，而近期主题逐渐包括狼疮肾炎、生物标志物、细胞成熟和单细胞RNA测序。这一转变表明，研究重点正从传统组织病理学和炎症机制描述转向细胞异质性分析、生物标志物识别和精细分层。文献耦合聚类分析显示，三级淋巴结构、自身免疫和b细胞形成了多个高置信度聚类，并在该领域知识结构中占据中心位置；其中，干燥综合征也显示出较高的聚类置信度，表明它已成为连接结构研究与临床应用的重要疾病背景。

**4 Discussion**
**4.1 Overall evolutionary characteristics of TLS research in autoimmune diseases**
本研究的文献计量发现表明，自身免疫性疾病中TLS研究呈现持续增长，特别是2015年后加速明显。年发文趋势、共被引聚类和关键词时间线分析显示，该领域的知识发展始终围绕三个紧密相连的主题：淋巴新生、B细胞反应和疾病特异性免疫微环境。同时，研究重点逐步从早期对异位淋巴结构及其形态特征的识别，转向功能解释、疾病异质性和潜在治疗相关性。从主题演变角度看，该领域早期阶段主要致力于建立TLSs的概念基础。Aloisi等人提出，在慢性炎症靶组织中可出现类似于次级淋巴器官的有组织淋巴结构，这一过程被描述为“淋巴新生”，并强调不应将其视为简单的炎症细胞聚集，而是涉及B细胞滤泡、生发中心和高内皮微静脉的动态组织过程。Drayton等人进一步将TLSs置于从“个体发生”到“新生的连续体”中，为理解这些结构如何在炎症条件下在非淋巴组织中形成提供了发育框架。第二阶段以从结构识别向功能验证的转变为特征。与该阶段高被引文献和主要共被引聚类一致，最具影响力的文献不再关注TLSs的存在本身，而是关注这些结构是否能维持局部免疫反应。Bombardieri等人明确提出，风湿性自身免疫性疾病中的异位淋巴结构不仅具有形态组织学特征，还可能表现出功能性异位生发中心特征，从而有助于维持疾病特异性自身抗体产生，并可能影响疾病严重程度和治疗反应。最近，该领域进入精细机制研究阶段。Dong等人指出，TLSs在慢性炎症条件下广泛存在，在自身免疫性疾病中，它们更常与不受控制的局部免疫和组织损伤相关，而非保护性免疫效应。这一观点与关键词聚类和趋势主题分析高度一致。Nayar等人利用单细胞转录组学、空间转录组学和蛋白质组学，在分子和空间水平上表征了SjD中的TLSs，进一步识别了具有免疫组织功能的成纤维细胞状态和周细胞/壁细胞状态。综上所述，TLS研究在自身免疫性疾病中大致经历了三个连续阶段：概念定义阶段、以局部B细胞反应和自身抗体产生为中心的功能验证阶段，以及以单细胞、空间和细胞相互作用分析为标志的精细机制阶段。在此过程中，TLSs逐渐从组织学现象转变为理解自身免疫性疾病中局部免疫放大、疾病异质性和潜在精准靶向干预的重要切入点。

**4.2 Core knowledge base and landmark publications in TLS research**
高被引文献、局部高被引文献和共被引聚类结果共同表明，该领域的知识基础并非碎片化形成，而是围绕少数关键文献逐步建立。这些研究依次解决了TLSs是什么、是否具有局部免疫功能、如何参与疾病分层和进展等核心问题，构成了共被引知识基础的主要智力基石。Aloisi等人的研究是该领域最基础的贡献之一，不仅提出慢性炎症靶组织中可出现类似于次级淋巴器官的有组织结构，更重要的是提出这些结构可能支持B细胞成熟、体细胞高频突变和类别转换重组，从而将TLSs从纯组织学现象转变为能够维持局部免疫反应的功能单元。Drayton等人从淋巴器官发育角度将TLSs置于“从个体发生到新生”的连续体中，提供了更全面的理论框架。在功能层面，Humby等人证明RA滑膜中异位淋巴结构可维持AID表达，支持局部抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）产生和免疫球蛋白类别转换，即使在没有新招募免疫细胞的情况下也能进行，这是该领域的重要转折点，表明TLSs不是炎症的被动旁观者，而是能够持续放大自身免疫反应的局部微环境。Bombardieri等人进一步在SjD唾液腺中显示，AID不仅在FDC网络相关区域表达，还在滤泡间大B细胞中表达，支持靶器官内局部B细胞扩增和成熟的存在。Chang等人将这一概念扩展到LN，证明肾小管间质炎症可组织成T:B细胞聚集体和生发中心样结构，伴随局部B细胞克隆扩增和体细胞高频突变。同时，Le Pottier等人报告，SjD唾液腺中真正具有经典GC表型和AICDA表达的典型生发中心样结构并不常见，大多数B细胞聚集体并非典型生发中心，但仍可能含有自身反应性B细胞。这些研究提示，对TLSs的解释不应仅限于其是否存在，还应纳入其成熟度、细胞组成和实际功能状态。在机制层面，Manzo等人和Barone等人分别在RA滑膜和SjD唾液腺中证明，CXCL13和CCL21与TLSs的渐进性组织密切相关，且这些趋化因子在早期聚集阶段已出现，提示它们可能先于T/B细胞分隔和FDC网络形成。随后，Barone等人提出IL-22可促进CXCL12/CXCL13表达并驱动TLO组装，Rangel-Moreno等人则显示IL-17参与异位淋巴组织形成。这些证据与淋巴新生、B细胞过度活化和相关炎症通路的聚类模式高度一致，表明TLS研究已从结构存在的识别发展到阐明TLS形成和维持的机制。近十年来，有影响力的文献进一步转向疾病分层和临床相关性。Bombardieri等人系统提出，TLSs不仅有助于维持自身抗体反应，还可能对应不同的疾病表型，并影响疾病严重程度和治疗反应。Dennis等人报告RA中不同滑膜表型与生物制剂治疗反应相关，提示TLS研究已从病理观察扩展到疾病分层。Pontarini、Nayar和Masuo等人进一步从Tfh/Tph生物学、空间组学和细胞亚群分析角度，描绘了TLSs内辅助T细胞群、基质细胞和B细胞之间的复杂相互作用。这些文献与关键词分析中后期出现的“疾病亚型”、“外周辅助”和“单细胞RNA测序”等主题一致，表明TLS研究正超越经典结构和功能解释，走向空间解析分析、细胞级机制识别和精准靶向干预。

**4.3 From structural description to functional interpretation: deepening and shifting of research themes**
关键词聚类、共被引聚类和时间线分析表明，TLS研究的演变并非仅仅是主题扩展，而是从结构识别向组织机制解释的明确转变。早期研究主要关注慢性炎症组织中是否存在类似于次级淋巴器官的局部有组织聚集体，以及这些结构是否表现出T/B细胞分隔、HEVs和FDC网络等特征。在此基础上，后续研究进一步显示，RA滑膜和SjD唾液腺中CXCL13和CCL21等趋化因子的原位表达与TLSs从松散聚集体到有组织结构的转变密切相关，且这些分子常出现在TLS完全成熟之前，表明它们不仅是伴随现象，而可能参与TLSs的早期建立和维持。因此，该阶段的主要进展是TLSs不再被视为慢性炎症的静态病理特征，而是由局部趋化因子网络驱动的动态组织过程。随后，研究焦点从TLSs如何形成转向TLSs是否真正发挥免疫功能。Humby等人在RA滑膜中证明TLSs可维持AID表达并支持局部ACPA产生和免疫球蛋白类别转换。Bombardieri等人进一步在SjD唾液腺中显示，AID不仅在FDC相关区域表达，还在滤泡间大B细胞中表达，提示局部B细胞活化和成熟并不完全依赖于经典生发中心样结构。Chang等人将这一概念扩展到LN，显示肾小管间质炎症可组织成T:B细胞聚集体和生发中心样结构，伴随局部B细胞克隆扩增和体细胞高频突变。同时，Le Pottier等人强调，并非所有形态学上的生发中心样结构都具有相同的功能状态。因此，对TLSs的解释不应仅限于其存在，还应纳入其成熟度、细胞组成和实际功能。正是在此阶段，TLS研究逐渐超越病理形态学，走向以局部自身抗体产生和免疫反应维持为中心的功能解释。近期，该领域进入精细化和分层阶段。后期关键词和聚类结果表明，研究热点正从淋巴新生和树突状细胞等传统主题转向疾病亚型、外周辅助和单细胞RNA测序等更高分辨率的主题。与此趋势一致，Corsiero等人显示RA滑膜TLSs内分化的B细胞可识别中性粒细胞胞外陷阱（NET）相关的瓜氨酸化抗原。Pontarini等人报告，Tfh/Tph细胞轴、ICOS和IL-21与SjD中的TLSs和黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤密切相关。Masuo等人进一步将RA中的Tph细胞细分为干细胞样和效应亚群，提示TLSs内外的辅助T细胞功能存在不同层次。此外，Nayar等人和Wu等人通过空间组学和单细胞方法，分别揭示了SjD和LN中成纤维细胞、周细胞样群体、GZMK⁺ CD8 T细胞与局部B细胞反应之间的复杂相互作用。这些发现表明，当前TLS研究不再局限于局部淋巴细胞聚集本身，而是逐渐形成一种新的概念框架，其中基质细胞、T细胞和B细胞共同塑造局部免疫微环境。

**4.4 Research focus and shared mechanisms across different disease settings**
与共被引聚类、关键词聚类和作者-关键词知识结构一致，自身免疫性疾病中的TLS研究并非作为孤立疾病特异性观察的集合发展，而是通过几个主要疾病模型逐步细化。其中，RA、SjD、SLE/LN和MG构成了TLS研究发展的主要疾病背景。在RA中，TLS研究出现最早且最为系统，是该领域最重要的概念和方法学试验场。早期关键主题是滑膜内淋巴样结构的渐进性组织。Manzo等人显示CXCL13、CCL21及相关趋化因子网络与RA滑膜炎中TLS形成密切相关，建立了局部组织组织的机制基础。Humby等人随后证明RA滑膜TLSs可表达AID并支持局部ACPA产生和免疫球蛋白类别转换，明确将RA中的TLSs定义为具有局部自身抗体产生能力的微环境。Corsiero等人进一步显示RA滑膜TLSs内分化的B细胞常识别NET来源的瓜氨酸化组蛋白，将TLSs直接与局部自身抗原来源和B细胞亲和力成熟联系起来。近期，该领域转向分层研究：Dennis等人提出了不同的滑膜表型（包括淋巴样、髓样、低炎症和纤维样亚型）与治疗反应相关；Masuo等人进一步将RA中的Tph细胞细分为干细胞样和效应亚群，并显示前者主要位于TLSs内并提供B细胞帮助。因此，RA的发展轨迹可概括为从滑膜组织和局部抗体产生，到自身抗原驱动反应、T细胞帮助和滑膜分型的整合框架。与RA相比，SjD中的TLS研究更强调TLSs、靶器官中显著的B细胞过度活化和淋巴增殖风险之间的关系。Nocturne等人指出，SjD是以异常B细胞激活为特征的自身免疫性疾病之一，局部腺体微环境不仅支持持续的B细胞激活，还与MALT淋巴瘤的发展密切相关。在标志性研究层面，Barone等人和Bombardieri等人证明，SjD唾液腺中CXCL13和CCL21的表达与TLSs的渐进性组织密切相关，且AID可在FDC相关区域和滤泡间大B细胞中检测到，表明局部B细胞成熟和扩增在腺体内持续进行。同时，Le Pottier等人提出，并非所有形态学上的GC样结构都代表具有经典GC功能的真正“真实GC”，大多数B细胞聚集体可能代表不同的成熟阶段，但仍含有自身反应性B细胞。这一观察尤为重要，因为它提示SjD中的TLSs应被理解为成熟度的连续体，而非二元的有无现象。近期，Pontarini等人将Tfh/Tph细胞、ICOS和IL-21与SjD中的TLSs和MALT淋巴瘤联系起来；Nayar等人利用单细胞和空间组学方法描绘了SjD中TLS相关成纤维细胞和周细胞样群体的空间相互作用网络。因此，SjD最清晰地展示了TLSs如何在持续局部B细胞过度活跃条件下，从慢性炎症组织进展为淋巴增殖性疾病。在SLE/LN中，TLS研究更强调器官特异性损伤背景下局部适应性免疫的放大。与RA和SjD不同，SLE/LN的核心主题不是局部组织本身的存在，而是TLSs如何与肾脏炎症、组织损伤和不可逆器官损害耦合。Chang等人证明，LN中的肾小管间质炎症可组织成T:B细胞聚集体或GC样结构，伴随肾内B细胞克隆扩增和体细胞高频突变，提示LN中严重的肾损伤并非仅由循环免疫复合物沉积决定，局部肾内适应性免疫反应也具有重要意义。近期，Wu等人通过单细胞转录组学揭示，活动性LN肾脏表现出显著的滤泡外B细胞反应，特征为年龄相关B细胞（ABCs）和抗体分泌细胞（ASCs）富集、局部克隆扩增和低体细胞高频突变率，同时伴随GZMK⁺ CD8