《Frontiers in Immunology》：The regulatory role of IL-37 and IL-38 in CAR-T associated cytokine release syndrome in multiple myeloma
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多发性骨髓瘤尽管在蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体方面取得了进展，但基本上仍然无法治愈。针对B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤中取得了深度缓解；然而，其临床应用受到细胞因子释放综合征（CRS）的限制。CRS是一个多
多发性骨髓瘤尽管在蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体方面取得了进展，但基本上仍然无法治愈。针对B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤中取得了深度缓解；然而，其临床应用受到细胞因子释放综合征（CRS）的限制。CRS是一个多细胞超炎症过程，由CAR-T来源的细胞因子、单核细胞/巨噬细胞活化以及IL-1β–IL-6轴的扩增驱动，导致内皮功能障碍和代谢重编程。虽然IL-6阻断是标准治疗方案，但由于上游冗余炎症信号，严重CRS常常持续存在。这篇小综述评估了IL-37和IL-38（IL-1超家族的抗炎成员）作为CAR-T相关超炎症内源性调节因子的新兴作用。IL-37主要作为全身性介质，抑制NF-κB/MAPK信号、炎症小体活性和内皮损伤。相比之下，IL-38作为组织驻留调节因子，限制早期先天免疫启动，并在骨髓微环境中调节巨噬细胞-树突状细胞相互作用。研究人员提出一个阶段依赖性调节轴，其中IL-38限制炎症起始，而IL-37在CRS高峰期抑制全身扩增。这些通路代表了有前景的免疫调节检查点，具有作为生物标志物和治疗靶点的转化潜力。通过重组蛋白或配备诱导性调节回路的“装甲”CAR-T细胞利用这些细胞因子，可能提高多发性骨髓瘤细胞免疫疗法的安全性和有效性。
多发性骨髓瘤的临床负担。多发性骨髓瘤是第二常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓内恶性浆细胞的克隆性增殖以及高度免疫抑制肿瘤微环境的发展。临床上，多发性骨髓瘤导致进行性终末器官损伤，表现为溶骨性骨病变、贫血、肾功能障碍和显著的免疫失调。该疾病通常遵循由持续的克隆演变和恶性浆细胞与骨髓微环境之间动态相互作用驱动的复发-缓解病程。尽管有包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体在内的重大治疗进展，多发性骨髓瘤基本上仍然无法治愈，大多数患者最终发展为复发或难治性疾病。尽管过去二十年多发性骨髓瘤的生存结局显著改善，但大多数患者仍需要多线连续治疗，且随着时间的推移应答持续时间逐渐缩短。这种慢性疾病轨迹通过累积性器官毒性、生活质量受损以及巨大的心理和护理者压力带来了显著的临床负担。从卫生经济学角度看，由于长期治疗、反复住院以及疾病和治疗相关并发症的管理，多发性骨髓瘤伴随持续高昂的治疗相关成本。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的引入因其个性化生产过程、密集的住院监测要求以及严重免疫介导毒性的管理，进一步加剧了这一负担。当前这篇小综述旨在作为一项生成假说、整合性的综述，强调未来研究方向，而非提出即时临床应用。
多发性骨髓瘤的治疗格局。当前多发性骨髓瘤的管理整合了几种不同的治疗类别，靶向疾病生物学和免疫逃逸的不同方面。这些包括如硼替佐米和卡非佐米等蛋白酶体抑制剂，它们破坏蛋白质稳态并在恶性浆细胞中诱导内质网应激。免疫调节药物（IMiDs）如来那度胺和泊马度胺通过cereblon介导的Ikaros和Aiolos降解增强抗肿瘤免疫活性，同时发挥直接抗骨髓瘤效应。治疗进一步由抗CD38单克隆抗体补充，这些抗体通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性促进免疫介导的细胞毒性，而自体干细胞移植（ASCT）仍然是合格患者的关键巩固策略。此外，异体过继转移代表了另一种免疫治疗方法，但其更广泛的临床应用受到包括移植物抗宿主病、可行性考虑以及长期偏好自体策略等因素的限制。最近，治疗格局已扩展到包括新型免疫疗法，特别是双特异性T细胞衔接器和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。在这些新兴方法中，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法代表了复发或难治性多发性骨髓瘤的重大突破，即使在重度预治疗患者中也实现了深度和持久的缓解。尽管有这些显著的临床结局，但应答持久性仍然异质性，且CAR-T疗法的更广泛应用受到显著免疫相关毒性的限制。特别是，细胞因子释放综合征（CRS）是最具临床相关性和最常遇到的不良事件，代表了CAR-T疗法在多发性骨髓瘤中安全广泛实施的主要限制。
CAR-T相关毒性：超越经典CRS。CAR-T细胞疗法已改变了多发性骨髓瘤的治疗格局，特别是通过靶向BCMA。然而，其临床疗效显著受限于CRS，一种可能危及生命的全身性炎症毒性。CRS仍是CAR-T疗法最频繁且最显著的临床并发症之一，反映了一个高度动态和自我放大的免疫激活过程，持续挑战临床管理。机制上，CRS现在被理解为一种多细胞炎症回路，而非T细胞限制现象。在识别表达BCMA的肿瘤细胞后，CAR-T细胞激活CD3ζ依赖性信号，导致IFNγ、TNF和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的强烈分泌。GM-CSF通过驱动单核细胞和巨噬细胞活化连接适应性免疫和先天免疫，从而启动第二波细胞因子释放，在连接适应性免疫和先天免疫中起关键作用。这一级联在髓样细胞内通过JAK-STAT信号、NF-κB激活和NOD样受体家族pyrin结构域包含3（NLRP3）炎症小体组装进一步放大，最终产生IL-1β和IL-6。重要的是，IL-1β在上游作用以增强IL-6表达，形成自分泌和旁分泌炎症循环，支撑全身性细胞因子升级。因此，这一IL-1-IL-6轴代表了内皮功能障碍和全身性毒性的核心驱动因素，强调CRS是适应性-先天免疫串扰的协调失败，而非孤立的T细胞过度活化。临床上，这种细胞因子放大导致广泛的内皮激活，特征为粘附分子表达增加、VE-cadherin破坏和von Willebrand因子释放。这些血管变化驱动毛细血管渗漏、低血压和凝血障碍，形成严重CRS的病理基础。全身性炎症进一步导致多器官功能障碍，包括由TNF和IL-6介导的心肌抑制、伴微血栓形成的肾灌注不足、肝Kupffer细胞活化以及肺内皮损伤，严重病例可进展至死亡。此外，代谢重编程维持这种炎症状态。活化的巨噬细胞经历缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）和雷帕霉素机制靶点（mTOR）驱动的糖酵解重编程，这加强了IL-1β产生并使细胞因子放大持续化。同时，CAR-T细胞本身代谢上适应以支持效应功能，但炎症微环境可破坏这一平衡，导致毒性和治疗持久性受损。尽管临床使用IL-6受体阻断（例如托珠单抗），CRS管理在很大程度上仍是反应性的，且在严重病例中不完全有效。这一限制反映了持续的上游炎症信号和细胞因子网络内的冗余，无法通过单通路抑制完全控制。此外，内源性抗炎系统，包括IL-10信号、SOCS蛋白和免疫检查点，在CAR-T激活期间常常被压倒，导致免疫稳态崩溃。在IL-1超家族中，IL-37和IL-38已成为重要的抗炎介质。尽管它们已被涉及多种炎症状态，包括非小细胞肺癌、类风湿关节炎和急性胰腺炎，但它们在CAR-T相关CRS中的作用仍很大程度上未被探索。因此，需要系统评估当前证据以定义其机制相关性，评估其作为CRS严重程度生物标志物的潜力，并探索治疗意义。这篇小综述整合了CAR-T驱动的炎症网络与新兴的IL-37/IL-38生物学，以确定潜在的内源性调节轴，这可能为CRS控制提供更精确的策略。
内源性免疫约束：CRS调节中的IL-37和IL-38。IL-37：病理性炎症的全身性调节因子。IL-37是一种广谱抗炎细胞因子，作为过度先天性和适应性免疫激活的关键内源性抑制因子。在炎症应激状态下，包括CAR-T相关CRS，它在全身性细胞因子放大水平上运作，主要作用于驱动疾病严重程度的活化单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞。机制上，IL-37通过协调通路发挥其效应，包括抑制NF-κB和MAPK信号、形成IL-18Rα–SIGIRR（IL-1R8）抑制性受体复合物、抑制巨噬细胞来源的细胞因子转录，以及将活化免疫细胞转向氧化磷酸化的代谢重编程。在CAR-T治疗的背景下，IL-37可能减弱全身性细胞因子放大，特别是IL-6和TNF产生，从而限制CRS严重程度。IL-37通过多种汇聚机制抑制CRS相关炎症。它抑制NF-κB和MAPK信号，从而减少关键促炎介质（包括IL-6、TNF和IL-1β）的转录。此外，IL-37通过IL-18Rα-IL-1R8（SIGIRR）受体复合物发出信号，导致对Toll样受体（TLR）驱动激活的广泛抑制。同时，它通过限制糖酵解依赖性细胞因子产生来约束活化巨噬细胞中的代谢重编程，并减弱内皮激活，从而维持血管屏障完整性。在CAR-T治疗的多发性骨髓瘤背景下，IL-37可被概念化为髓样放大回路的系统水平抑制剂，作用于定义严重CRS的IL-6主导细胞因子激增的上游。鉴于其强大的免疫抑制特性，过度的IL-37活性理论上可能通过削弱维持抗肿瘤免疫和T细胞激活所需的炎症和细胞因子信号通路来损害CAR-T细胞效应功能，从而强调了维持严格调控的免疫平衡的重要性。
IL-37α作为致命细胞因子风暴控制中的主导亚型。来自CRS动物模型的实验证据表明，在IL-37亚型中，IL-37α表现出特别有效的抗炎活性，并且是致命细胞因子风暴模型中生存的关键决定因素。功能研究表明，沉默IL-37α或全局IL-37敲低可使LPS/IL-1β诱导的IL-1α、IL-1β和IL-6分泌增加约40%，强调了其在约束超炎症反应中的关键作用。相反，IL-37α在小鼠巨噬细胞中的过表达显著抑制由多种先天免疫刺激（包括TLR4、TLR1/2、TLR3、TLR5、TLR8和IL-1β信号通路）诱导的细胞因子产生。在体内，IL-37α相比IL-37β对内毒素诱导的致死性提供更优的保护。在LPS挑战后，野生型小鼠表现出快速死亡率，而IL-37β转基因小鼠显示部分生存获益。相比之下，IL-37α转基因小鼠在早期时间点（长达20小时）表现出完全生存，尽管有轻微的系统性疾病。与其有效的免疫调节特性一致，重组IL-37α显著提高了生存率（90%），相对于IL-37β（50%）和未治疗对照组（0%）。观察到的生存与促炎标志物（IL-1α、IL-1β、TNF和IFNγ）呈负相关，进一步验证了IL-37α在减轻CRS中的治疗潜力。机制上，IL-37α通过胞外和胞内两种途径发挥保护作用。胞外，它通过IL-18Rα和IL-1R8（SIGIRR）发出信号，形成抑制性受体复合物，抑制TLR和IL-1受体介导的NF-κB和MAPK激活。值得注意的是，IL-37α还拥有IL-1R8非依赖性核活性，使其区别于其他IL-37亚型。胞内，IL-37α通过其核定位序列和importin依赖性转运易位至细胞核，在那里作为转录调节因子。通过与Smad3相互作用并促进PPARγ依赖性转录重编程，它广泛抑制促炎基因，包括IL-6、TNF和IL-1β。这种双重信号机制使IL-37α能够抑制炎症起始和细胞因子放大。IL-37α主要靶向髓样细胞，特别是单核细胞和巨噬细胞，这是细胞因子风暴综合征的关键驱动因素。通过抑制NLRP3炎症小体激活和IL-1β成熟，它中断了早期炎症放大，而这加剧了IL-6主导的细胞因子级联。IL-37α还减弱内皮激活，降低粘附分子表达和血管通透性，从而维持血管完整性并限制毛细血管渗漏。支持其临床相关性，儿童脓毒症样本的离体研究显示，在IL-37活性不足的条件下，LPS刺激的外周血单个核细胞出现夸大的炎症反应。
IL-38在CAR-T相关CRS中的阶段对齐调节假说。IL-38是IL-1细胞因子家族中一种较新识别的抗炎成员，抑制先天性和适应性免疫反应。结构上，IL-38与IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）和IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）具有显著同源性，使其能够通过IL-1受体家族成员调节信号传递。当前证据表明，IL-38主要通过结合IL-36R，并在某些条件下结合IL-1RAPL1和IL-1R1发挥其免疫调节作用，从而减弱下游NF-κB、MAPK和AP-1信号通路。通过这些机制，IL-38抑制促炎细胞因子和趋化因子的产生，包括IL-6、TNF、IL-17、IL-22、CXCL1和CXCL2，同时促进更受控的免疫环境。免疫学上，IL-38作用于先天性和适应性免疫的界面。在先天免疫细胞，特别是巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞中，IL-38限制炎症激活，抑制NLRP3炎症小体信号，并减少驱动全身性炎症的细胞因子释放。在适应性免疫区室内，IL-38抑制Th1和Th17细胞的分化和效应功能，同时有利于调节性T细胞（Tregs）的扩增和稳定性。这种转变促进免疫耐受并约束过度的组织损伤性炎症。新兴证据还表明，IL-38通过抑制促炎M1表型并促进抗炎M2巨噬细胞的发展来影响巨噬细胞极化，进一步促进炎症消退。总体而言，这些特性将IL-38定位为免疫稳态的重要内源性调节因子，其功能是限制过度炎症反应，同时保留保护性宿主免疫。IL-38表达或信号失调已被涉及广泛的炎症、自身免疫、感染和心血管疾病，凸显了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。在多发性骨髓瘤患者中，最近报道循环IL-38水平相比健康对照显著降低，较低的IL-38表达与疾病严重程度呈负相关。相反，促炎细胞因子，包括IL-1、IL-2、IL-8和TNF，在多发性骨髓瘤中显著升高，表明IL-38可能在骨髓瘤进展过程中发挥保护性抗炎作用。值得注意的是，年龄是多发性骨髓瘤中公认的预后因素，老年患者更常呈现较高的ISS分期和显著降低的总体生存率。鉴于年龄与多发性骨髓瘤中的疾病严重程度和免疫失调相关，它可能作为观察到的IL-38水平与疾病分期之间关联的潜在混杂或修正因素。尽管缺乏评估IL-38在多发性骨髓瘤CAR-T疗法中的直接临床或临床前研究，但其作为IL-1家族免疫调节剂的既定作用提供了参与CRS的令人信服的机制基础。在CRS起始阶段，CAR-T细胞激活和肿瘤细胞裂解导致损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，这迅速启动单核细胞和巨噬细胞，并触发早期炎症信号，包括IL-1β产生。在此背景下，IL-38可能作为IL-1家族中的内源性反调节细胞因子，通过抑制先天免疫信号通路和IL-1/IL-6轴传播来减弱单核细胞-巨噬细胞激活并抑制下游细胞因子放大。随着CRS进展至扩增阶段，由IL-1β–IL-6信号和巨噬细胞激活主导的自我强化炎症级联驱动全身性毒性。在此阶段，IL-38可能通过抑制促炎细胞因子产生和减弱先天免疫细胞激活来抑制前馈炎症循环，类似于药理学IL-1阻断策略（如阿那白滞素）。然而，在晚期或消退阶段，IL-38的免疫抑制特性引入了潜在的权衡：虽然有助于恢复免疫稳态，但过度的IL-38活性可能损害CAR-T细胞持久性和抗肿瘤功效。这种双重作用得到新兴证据的支持，表明IL-38可抑制T细胞介导的抗肿瘤反应，包括γδ T细胞活性，表明其时间动态很可能在决定总体治疗结局中至关重要。机制上，IL-38通过多种互补机制调节炎症。它作为IL-36受体轴的拮抗剂，从而限制下游炎症信号，同时调节巨噬细胞极化以约束高促炎表型。此外，IL-38抑制树突状细胞激活，降低抗原呈递能力和随后的免疫放大。与IL-37的广泛全身性影响不同，IL-38作为局部调节器，在骨髓等特化微环境中微调炎症信号，为CRS相关过度激活提供针对性检查。尽管CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR-T细胞疗法后的不同毒性，但它们共享重叠的炎症机制并经常同时发生。当前证据表明内皮激活和功能障碍是ICANS发病机制的核心。过度产生的炎症细胞因子，特别是IL-1、IL-6、TNF和IFNγ，驱动内皮损伤、血脑屏障（BBB）破坏和血管通透性增加，使循环细胞因子和免疫细胞进入中枢神经系统。IL-1信号似乎起关键上游作用，因为在临床前模型中IL-1阻断可减轻神经毒性和BBB破坏。随后的小胶质细胞激活进一步放大神经炎症，导致脑病、失语、癫痫和脑水肿。重要的是，这些过程发生在由CRS驱动的更广泛全身性炎症环境中，后者提供上游细胞因子和内皮激活信号，促进ICANS发展。鉴于其抗炎特性，IL-37和IL-38因此可能与CRS和ICANS都相关。通过抑制IL-1家族信号、抑制NF-κB和MAPK依赖性细胞因子产生、减弱内皮激活以及促进调节性免疫反应，这两种细胞因子理论上都可限制BBB功能障碍和神经炎症放大。然而，IL-37和IL-38在CAR-T相关神经毒性中的直接证据仍然有限，需要进一步研究。CRS启动的确切机制仍不完全清楚。新兴证据表明，在生理条件下，IL-37和IL-38通过约束先天免疫激活和限制细胞因子放大来促进免疫稳态。当这些调节机制被压倒时，CRS发展，导致不受控制的先天免疫信号。一个关键的起始事件是模式识别受体（PRRs），特别是Toll样受体（TLRs）和NLRP3炎症小体的过度激活，由高病原体负担、微生物毒力因子或DAMPs触发。这些刺激物触发NF-κB和MAPK信号通路的持续激活，导致促炎细胞因子（包括IL-1β、IL-6和TNF）的快速和过度释放。CRS在炎症驱动超过内源性控制时出现。压倒性的PRR信号饱和了IL-37/IL-38介导的检查点，包括IL-1R8和IL-36R依赖性通路。同时，单核细胞和T细胞中表达或信号反应性的降低削弱了反馈抑制。年龄、合并症和脓毒症相关的免疫重编程进一步促进髓样细胞主导的炎症状态，伴有调节性T细胞活性受损。一旦建立，由IL-6介导的全身性炎症、内皮激活和血管渗漏驱动的前馈循环维持免疫招募和细胞因子释放。在此阶段，IL-37和IL-38不足以约束升级，导致以高细胞因子血症、多器官功能障碍和严重病例休克为特征的CRS。
CRS演变中的整合IL-37/IL-38调节轴。CAR-T相关炎症的时间和空间动态表明，IL-37和IL-38在一个协调但非冗余的免疫调节轴内运作。在免疫激活的早期阶段，IL-38可能限制肿瘤和骨髓微环境中髓样细胞和树突状细胞的过度启动，从而减弱细胞因子级联的起始。在CRS高峰期，IL-37更可能通过抑制循环性炎症放大（特别是IL-6和TNF驱动的内皮损伤）进行全身性功能。在消退阶段，IL-37和IL-38可能协同作用以恢复免疫稳态，同时保留残余抗肿瘤活性。从转化角度，IL-37/IL-38轴为治疗利用提供了多种机会。基于循环IL-37和IL-38水平的早期生物标志物分层可能使识别多发性骨髓瘤中发生严重CRS高风险患者成为可能。治疗上，可探索重组或工程化IL-37/IL-38蛋白以减弱过度的炎症升级，而下一代CAR-T构建体包含诱导性IL-37或IL-38调节回路可能实现对激活诱导毒性的自主控制。细胞工程的最新进展为此方法提供了额外基础。诱导性基因回路和合成信号系统，如TRUCK平台和synNotch基逻辑门控受体，允许抗原依赖性效应基因表达。这些可编程CAR-T架构为工程化自我调节免疫反应提供了概念基础。总体而言，这些诱导性平台可整合IL-37或IL-38回路以实现自我限制性免疫控制，在多发性骨髓瘤患者中平衡强大的抗骨髓瘤功效与受控的炎症毒性。研究人员承认，在CRS中广泛调节多个细胞因子网络的临床尝试历来具有挑战性。这篇小综述不提出即时治疗干预，而是提出一个概念框架和假说，强调IL-37和IL-38作为超炎症的潜在内源性调节因子。此外，研究人员强调，恢复或利用这些通路的靶向策略仍属推测性，需要进一步的机制和转化研究。
结论。CAR-T疗法已改变了多发性骨髓瘤的治疗格局，但仍受限于CRS，一种由自我传播的细胞因子网络驱动的严重炎症毒性。IL-37和IL-38代表互补的内源性免疫调节细胞因子，它们似乎在这一炎症级联的不同水平上运作。IL-38主要限制早期组织驻留免疫激活和先天免疫启动，而IL-37在CRS后期抑制全身性细胞因子放大、内皮功能障碍和代谢性炎症。通过生物标志物指导的分层、基于重组细胞因子的方法或工程化CAR-T平台加强这一调节系统，可能为在多发性骨髓瘤中降低CRS严重程度同时保留抗肿瘤功效提供合理策略。为了总结当前综述，提出了一个示意图以说明全文讨论的拟议机制和调节作用。此外，还包括了一个比较IL-37和IL-38在CRS和ICANS中免疫生物学特性的简明总结表。类别IL-37：炎症阶段参与：早期和扩增阶段；限制细胞因子升级。细胞靶点：单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞；间接T细胞效应。信号通路：IL-18Rα/IL-1R8轴；Smad3/PPARγ核信号；抑制NF-κB/MAPK。生物学功能：广泛的抗炎效应；减少IL-1β、IL-6、TNF；限制炎症小体活性；保护内皮。免疫极化：抑制髓样炎症；促进调节性状态。CRS相关性：限制PRR驱动的细胞因子放大、IL-6信号和内皮激活。ICANS相关性：通过IL-1介导的内皮和小胶质细胞激活减轻BBB破坏。转化潜力：生物标志物和辅助手段以限制CRS严重程度和ICANS风险。关键限制：有限的临床转化；背景依赖性信号。类别IL-38：炎症阶段参与：起始和传播阶段；支持炎症消退。细胞靶点：单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞；调节Th1/Th17和Tregs。信号通路：IL-36R拮抗；抑制NF-κB/MAPK/AP-1通路。生物学功能：调节细胞因子/趋化因子（IL-6、TNF、IL-17、CXCL1/2）；调节巨噬细胞激活。免疫极化：从Th17/M1转向M2调节/消退表型。CRS相关性：减少Th17/趋化因子驱动的白细胞招募。ICANS相关性：可能减少中枢神经系统趋化因子信号和免疫细胞浸润。转化潜力：全身性炎症扩增的新兴调节因子。关键限制：有限的机制/临床验证；受体复杂性。IL-37和IL-38在CRS和ICANS中的比较免疫生物学和转化相关性。提出的IL-37和IL-38在调节多发性骨髓瘤CAR-T相关CRS中的互补作用。BCMA靶向的CAR-T细胞通过IFNγ、TNF、GM-CSF和髓样细胞驱动的IL-1β/IL-6放大触发炎症激活，导致内皮功能障碍和全身性CRS。IL-38主要在早期CRS期间通过限制先天免疫启动、单核细胞/巨噬细胞激活、树突状细胞激活和骨髓微环境中的IL-36相关信号发挥作用。相比之下，IL-37在全身性炎症高峰期主要通过抑制NF-κB/MAPK信号、炎症小体激活、内皮损伤和细胞因子放大发挥作用。总之，IL-37和IL-38形成一个协调的内源性调节轴，可能为生物标志物指导的CRS控制和多发性骨髓瘤中工程化自我调节CAR-T平台提供治疗机会。
