综述：癌症术后维持T淋巴细胞亚群的有益治疗策略有哪些？——系统综述与网络Meta分析

《Frontiers in Immunology》：What are the beneficial treatment strategies in maintaining T lymphocyte subsets after cancer surgery? A systematic review and network meta-analysis

　　

摘要

背景：围手术期T淋巴细胞亚群的改变可显著影响肿瘤复发及术后恢复，因此，识别维持这些免疫参数的最佳策略对于改善癌症手术结局至关重要。不同肿瘤治疗方式的免疫调节效应，尤其是其对关键T细胞亚群的影响，仍缺乏系统性比较。

目的：本研究旨在系统评价多种治疗策略〔包括全身抗肿瘤治疗（SACT）、营养支持、麻醉、镇痛及其他方法〕对实体瘤患者关键免疫参数〔CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺细胞、CD4⁺/CD8⁺比值、自然杀伤（NK）细胞〕的影响，并提供其疗效的比较排序。

方法：研究人员依据系统评价和Meta分析优选报告项目（PRISMA）指南，对纳入PubMed、Embase及Cochrane CENTRAL数据库的随机对照试验（RCTs）开展系统综述与网络Meta分析。研究人员采用RevMan 5.3及R软件gemtc程序包完成成对Meta分析与网络Meta分析。疗效采用累积排序曲线下面积（SUCRA）进行排序，研究质量采用Cochrane偏倚风险评估工具2.0版（RoB 2）及Newcastle-Ottawa量表（NOS）进行评价。

结果：共纳入82项RCTs。在维持T淋巴细胞亚群方面，免疫增强型肠内营养联合新辅助化疗（IEN+NACT）、靶向治疗（TD）、加速康复外科（ERAS）方案、纳入经皮穴位电刺激（TEAS）的麻醉技术，以及右美托咪定（DEX）镇痛被排序为最有效策略，其中IEN+NACT对CD4⁺计数的改善幅度最大〔标准化均数差（SMD）12.33，95%置信区间（CI）7.44-17.04〕。安全性分析显示，这些排序居前干预措施相关风险处于可接受范围。

结论：本网络Meta分析确定，对于肿瘤手术患者，围手术期管理方案应联合采用IEN+NACT、ERAS、TD、TEAS及DEX的多模式策略，以维持术后T淋巴细胞稳态，进而保护免疫功能。

系统综述注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251233455，注册号CRD420251233455。

1 Introduction

本文围绕癌症患者围手术期免疫保护这一核心问题展开，强调手术创伤可导致术后免疫抑制，并进一步促进肿瘤转移与复发。研究将T淋巴细胞亚群视为临床上可量化且具有实用价值的免疫状态指标，重点关注CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T细胞及CD4⁺/CD8⁺比值。正文指出，既往研究多为单一干预措施的独立评估，缺乏对不同治疗模式免疫效应的系统比较，尤其缺少基于随机对照试验（RCTs）直接证据与间接证据整合的比较框架。因此，本研究拟通过成对Meta分析与网络Meta分析，对全身抗肿瘤治疗（SACT）、营养支持、麻醉、镇痛及其他围手术期干预进行综合排序，以筛选最有利于维持T淋巴细胞稳态的策略。

2 Methods

研究采用系统综述与网络Meta分析设计，并遵循系统评价和Meta分析优选报告项目（PRISMA）规范。研究方案已在国际系统综述前瞻性注册平台（PROSPERO）登记。文献检索覆盖PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL及ClinicalTrials.gov，检索时间截至2026年6月20日，且不设语言限制。纳入对象为接受肿瘤切除术的成人癌症患者，研究类型包括随机对照试验及非随机对照研究，主要结局为CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T细胞百分比、CD4⁺/CD8⁺比值及自然杀伤（NK）细胞，次要结局为安全性。数据提取由两位研究者独立完成，并记录研究基本特征、治疗细节、样本量、年龄及结局指标。偏倚风险方面，RCTs采用Cochrane偏倚风险评估工具2.0版（RoB 2）评价，非随机研究采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）评价，同时以GRADE框架评定证据确定性。统计学方面，连续变量采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及95%置信区间（CI）表示，二分类安全结局采用Mantel-Haenszel比值比（OR）合并；网络Meta分析基于R软件gemtc程序包的贝叶斯随机效应模型实施，并通过累积排序曲线下面积（SUCRA）进行疗效排序。

3 Result

3.1 Study selection, study characteristics and risk of bias

文献筛选初始获得8028条记录，去重后对5730条记录进行题目与摘要筛查，进一步全文审阅633篇文献，最终纳入82项研究。纳入研究涉及多种实体瘤类型，样本量约32至400例不等。干预措施被归纳为九类：外科与技术模式、营养支持、麻醉技术、镇痛方案、全身抗肿瘤治疗（SACT）、中医药（TCM）、心理干预、加速康复外科（ERAS）及其他措施。大多数RCTs的方法学质量总体可接受，非随机研究的NOS评分多为中高水平，提示受试者选择、可比性及结局评估质量尚可。

3.2 Head-to-head meta-analysis of treatment efficacy

成对Meta分析显示，不同围手术期干预对T淋巴细胞亚群具有差异化影响。麻醉/镇痛方面，右美托咪定（DEX）可显著升高CD3⁺T细胞并改善CD4⁺/CD8⁺比值，同时降低CD8⁺T细胞；芬太尼则与CD4⁺T细胞下降及CD4⁺/CD8⁺比值恶化相关，吗啡对CD3⁺T细胞亦表现出明显免疫抑制效应。营养支持方面，肠内营养（EN）可显著提升CD3⁺和CD4⁺T细胞，术前肠内营养对CD4⁺T细胞改善尤为突出。全身抗肿瘤治疗方面，胸腺肽（TP）与靶向治疗（TD）表现出较强免疫调节作用，其中TP可显著提高CD4⁺T细胞及NK细胞，TD对CD3⁺T细胞及其他免疫指标亦有积极作用。ERAS在CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺比值方面也显示获益。整体来看，成对比较支持围手术期合理选择麻醉、镇痛与营养策略对术后免疫恢复具有重要意义。

3.3 Network meta-analysis of treatment efficacy

网络Meta分析进一步整合直接与间接证据，对不同治疗策略的相对疗效进行了层级排序。在全身抗肿瘤治疗（SACT）领域，免疫增强型肠内营养联合新辅助化疗（IEN+NACT）在CD4⁺T细胞维持方面表现最佳，相较对照具有显著优势；靶向治疗（TD）同样位居前列。对于CD3⁺T细胞结局，IEN+NACT与TD仍排名较高，提示免疫营养与系统治疗联合模式可能更有利于维持T细胞数量。营养干预网络中，加速康复外科（ERAS）在CD4⁺T细胞改善方面显示最显著优势，其后为术前肠内营养及含免疫增强成分的围手术期营养策略。麻醉网络中，联合经皮穴位电刺激（TEAS）的麻醉技术在保护CD4⁺T细胞方面效果较佳。镇痛网络中，含右美托咪定（DEX）的方案，尤其DEX联合羟考酮（OXY），在维持CD4⁺T细胞方面具有显著优势。其他支持性疗法如电刺激治疗与综合心理干预虽呈正向趋势，但统计学显著性有限。总体而言，网络Meta分析支持多模式综合干预优于单一措施。

3.4 Head-to-head meta-analysis of treatment safety

安全性分析重点评估了靶向治疗、免疫治疗、非静脉给药及右美托咪定等高排名措施相关不良事件。胃肠道不良反应总体风险未显著增加，且恶心呕吐风险反而下降。感染总体风险显著降低。皮肤系统不良反应总体风险升高，提示需加强监测。血压异常及神经系统不良反应总体未见显著差异。其他不良事件总体风险下降。作者据此认为，疗效较优的干预策略在安全性方面总体可接受，具有一定临床可实施性。

4 Discussion

研究讨论部分强调，本研究首次以跨治疗领域整合的方式，对癌症围手术期多类免疫保护措施进行了系统比较，并建立了基于免疫指标的疗效等级体系。结果表明，免疫增强型肠内营养联合新辅助化疗（IEN+NACT）在提升CD4⁺T细胞方面最具优势；ERAS在围手术期营养与恢复路径中对免疫维持效果突出；麻醉与镇痛领域中，经皮穴位电刺激（TEAS）及右美托咪定（DEX）显示出较优免疫保护潜力；全身抗肿瘤治疗中靶向治疗（TD）具有较为理想的免疫调节效应。作者认为，这些结果与既往针对单一措施的研究总体一致，增强了证据的稳健性。

4.1 Comparison with previous research and future perspectives

该部分指出，与既往多聚焦于单一干预方式的Meta分析不同，本研究实现了跨领域综合评价，为今后开展头对头前瞻性比较研究提供了依据。作者提出未来应通过大规模前瞻性试验验证各高排名策略的相对优势，并进一步探索其分子机制及其与现代免疫治疗的协同潜力。同时，未来若有更多基础研究及临床研究积累，可按术后时间点、肿瘤类型及麻醉方案进行更精细的亚组分析。

4.2 Potential mechanisms

作者从生物学机制层面解释了排序结果。IEN+NACT可能通过提供免疫营养底物、促进淋巴细胞增殖、维持肠屏障完整性及调节炎性细胞因子谱，改善新辅助化疗背景下的免疫恢复。ERAS则可能通过减轻手术应激、降低组织损伤、优化疼痛控制及维持体温与液体平衡来稳定免疫功能。TEAS可能通过神经-免疫调节减少促炎性细胞因子释放，从而保护免疫细胞功能。右美托咪定（DEX）作为选择性α₂肾上腺素能受体激动剂，具有抗炎及抑制应激反应作用，因此有助于维持T细胞平衡。

4.3 Strengths of the study

研究优势主要体现在方法学完整性与临床适用性。方法学上，研究遵循PRISMA规范，检索全面，双研究者独立筛选与提取数据，并采用RoB 2、NOS及GRADE等工具进行质量控制；同时，利用贝叶斯网络Meta分析整合多维证据并进行排序。临床上，本研究首次在统一分析框架内比较多类围手术期干预，且重点关注具有直接临床解释意义的免疫指标，为术前、术中与术后不同阶段的免疫保护策略提供了分层参考。

4.4 Limitations

作者指出，本研究仍存在若干限制。首先，成对Meta分析中合并了同一研究不同术后时间点的数据，可能带来一定偏倚。其次，部分网络比较的研究数量较少，导致效应估计不确定性增大，降低了某些干预排序的稳定性。再次，免疫结局测量时间点并不完全一致，大部分研究聚焦于术后24 h内，但不同治疗类别的时间参照仍有差异。最后，不同研究间患者基线特征、肿瘤类型及治疗方案存在异质性，尽管统计模型已尽量控制，仍可能残留混杂影响。

5 Conclusion

结论认为，该网络Meta分析识别出癌症术后维持免疫功能的最优策略组合。整体证据支持将免疫保护纳入围手术期肿瘤治疗全程管理，即在不同治疗阶段采用多模式综合方案，包括免疫增强型肠内营养联合新辅助化疗（IEN+NACT）、加速康复外科（ERAS）、靶向治疗（TD）、联合经皮穴位电刺激（TEAS）的麻醉策略以及以右美托咪定（DEX）为基础的镇痛方案。作者认为，这些循证策略有望增强术后免疫保护、提高治疗耐受性并改善患者预后。