综述：传统植物药在前列腺癌治疗中的程序性细胞死亡机制

《Frontiers in Immunology》：Programmed cell death mechanisms of traditional plant medicine in prostate cancer therapy

　　

背景：前列腺癌（PCa）是一种男性常见的恶性肿瘤，具有高发病率和死亡率。尽管治疗方式已显著发展，但肿瘤耐药、复发和转移仍然存在，迫切需要探索PCa的替代疗法。目前正在研究寻找并确认传统植物药（TPM）的使用。细胞稳态由复杂的代谢网络组成，协同维持稳定的细胞内环境。程序性细胞死亡（PCD）在PCa机制中发挥重要作用，因此其代表了靶向PCa的有效策略。TPM已被证明可通过多种途径和靶点诱导PCD来治疗PCa。近期综述仅关注PCD的某一种形式，而未同时综述自噬、凋亡、焦亡、铁死亡和坏死性凋亡。方法：检索策略：初步筛选过去五年内PubMed、Web of Science和ScienceDirect数据库中标题包含“prostate cancer”、“therapeutic”、“traditional medicine”、“apoptosis”、“pyroptosis”、“autophagy”、“in vivo/in vitro”、“active ingredients”、“Herbal”、“real modules”、“dose”、“pathway”、“effects/mechanisms”、“extract”、“pure compound”、“drug type”、“anticancer activity”、“Chinese herbal compounds”、“necroptosis”和“ferroptosis”的文章，并根据策略筛选参考文献。结果：本综述选取了42种TPM药物。TPM的植物提取物、中药复方和纯化合物通过调控多种PCD形式，展现出显著的抗PCa活性。更重要的是，PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR通路、AKT1/Bcl2/NF-κB、GPBAR1/NF-κB、Keap1/Nrf2/ARE、PINK1/Parkin信号通路是介导TPM在PCD中抗癌活性的关键分子靶点。自噬、凋亡和铁死亡是研究热点，而焦亡和坏死性凋亡研究较少。凋亡常与自噬或坏死性凋亡共同检测，铁死亡常与坏死性凋亡或焦亡共同检测。值得注意的是，在TPM治疗PCa中，这些细胞死亡模式之间的相互关系很少被深入研究。TPM已在PCa中诱导凋亡、铁死亡和坏死性凋亡，但TPM对自噬和焦亡的影响仍需进一步证据来阐明其机制。结论：因此，必须聚焦于阐明PCD调节因子的作用，以优化TPM在PCa中的治疗策略。

**Autophagy（自噬）**
自噬是一种内源性机制，将细胞自身的细胞质物质和细胞器转运至溶酶体进行降解。LC3B-II属于微管相关蛋白1A/1B轻链3（LC3）家族，特异性积累于新形成的自噬体中。自噬是一种进化上保守的溶酶体降解途径，受损蛋白质和细胞质成分被隔离并回收，以产生代谢前体并维持能量稳态，尤其在营养限制条件下。自噬在适应和对抗病原感染、营养匮乏、协调抗原呈递以及减轻氧化应激中发挥关键作用。自噬可抑制多种恶性肿瘤的增殖、转移和侵袭。目前，调节自噬是天然产物和抗癌剂的抗癌机制之一。在PCa中，自噬通过多种分子途径（尤其是PI3K/AKT/mTOR轴）关键性调节凋亡信号和肿瘤进展。植物提取物中，生姜提取物（6-姜辣素）抑制自噬并促进凋亡；南瓜籽提取物、百里香提取物（与多西他赛联用）增强自噬；大麻提取物（大麻二酚）抑制自噬通量；牛角瓜提取物（CPE）在PC-3细胞中升高LC3-II/LC3-I比值，但在22Rv1细胞中降低该比值及beclin-1表达；苏合香树胶（SLG）提取物通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路诱导自噬性细胞死亡。中药复方中，消癌平（XAP）注射液通过下调Atg5/Atg12结合并上调FoxO3a表达及核转位来抑制自噬，诱导凋亡；芪灵汤（QLD）通过抑制自噬恢复阿比特龙敏感性。纯化合物中，黄芩苷诱导自噬，雷公藤红素抑制自噬；水飞蓟宾（SB）通过自噬介导YAP降解抑制CRPC迁移和侵袭；双苄基异喹啉生物碱通过抑制PI3K/AKT通路靶向5α-还原酶和雄激素受体，诱导凋亡和自噬性死亡；去甲基泽拉醛（T-96）通过AMPK激活和mTOR抑制触发自噬；番泻苷A（SA）通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路激活自噬并诱导凋亡。自噬在PCa中具有双重作用，早期促进自噬抑制肿瘤，后期抑制自噬可克服耐药。

**Apoptosis（凋亡）**
凋亡是一种能量依赖、非炎性的程序性细胞死亡形式，对发育、免疫稳态和肿瘤监视至关重要。凋亡途径主要由死亡受体介导的外源性途径和Bcl介导的内源性途径启动。细胞色素C、Apaf-1和caspase-9的组合激活效应caspase-3/7执行细胞死亡。PCa进展以抗凋亡蛋白过表达和p53失活导致的凋亡逃避为特征，而TPM成分通过线粒体、内质网和死亡受体介导的凋亡途径重新激活细胞死亡程序。植物提取物中，侧柏水醇提取物、法贡尼亚草、巴西番荔枝籽提取物、槲寄生提取物通过凋亡、坏死和细胞周期阻滞发挥抗增殖作用；广藿香醇（PA）通过NF-κB/Mcl-1抑制和GPBAR1/NF-κB途径诱导线粒体凋亡；布克斯纳塔利叶提取物（BNHLE）通过上调p53、下调NF-κB-p65和Bcl-2激活凋亡；橄榄果渣提取物通过诱导凋亡核形态触发PCD。中药复方中，白花蛇舌草-半枝莲（HDH-SBH）通过抑制Bcl2、p-65和AKT1磷酸化诱导凋亡；周氏芪灵汤（ZQD）通过上调miR-143促进凋亡。纯化合物中，雷公藤中的雷公藤萜、卡氏没药中的kerstinginone、苍耳中的xanthatin、乳香中的3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（AKBA）均诱导凋亡；紫铆因通过增加Bax、降低Bcl-2、caspase-3、PARP、p-RIP3和p-MLKL诱导凋亡和坏死；葛根素（PEU）通过上调Bax和cleaved caspase-3、下调Bcl-2，并增加Keap1、减少Nrf2、HO-1和NQO1表达，通过Keap1/Nrf2/ARE通路诱导凋亡。

**Pyroptosis（焦亡）**
焦亡是一种固有促炎、依赖于炎症小体激活的程序性细胞死亡。焦亡途径可分为NLRP3诱导的经典途径和LPS诱导的非经典途径，激活caspase-1和GSDMD，导致IL-18、IL-1β和DAMPs释放。化疗可诱导caspase-3介导的GSDME切割，裂解细胞并释放DAMPs。焦亡在PCa中抑制癌细胞转移。黄芪甲苷IV通过促进GSDMD的棕榈酰化修饰和上调ZDHHC1表达，促进PCa细胞焦亡。毛蕊异黄酮通过抑制NF-κB-p65信号通路抑制慢性前列腺炎中的焦亡，但其对PCa焦亡的作用尚不明确。淫羊藿苷加莪术醇通过mTOR通路增强自噬并促进组织蛋白酶B介导的焦亡，治疗CRPC。焦亡在肿瘤发生发展中具有双重机制，诱导肿瘤焦亡被视为潜在治疗策略。

**Ferroptosis（铁死亡）**
铁死亡是一种以细胞膜脂质过氧化物积累和铁（Fe²⁺）积累为特征的细胞死亡形式。近年来，通过诱导铁死亡抑制肿瘤生长和克服耐药成为研究热点。铁死亡调节肿瘤细胞增殖和PCa动态平衡。植物提取物中，盐酸水苏碱通过雌激素受体β（ERβ）减少紫杉醇耐药，促进凋亡、衰老和铁死亡。中药复方中，芪灵汤（QLD）通过抑制FSP1增加铁死亡，提高PC-3-AbiR细胞对阿比特龙的敏感性。纯化合物中，青蒿琥酯（ART）诱导铁死亡；小檗碱通过SCD、ICAM1、AURK和PTGS2靶点诱导铁死亡；二氢白屈菜红碱（DHC）通过抑制GPX4、导致线粒体致密化和嵴消失，触发铁死亡；人参皂苷Rh2（GRh2）通过PINK1/Parkin介导的线粒体自噬和铁死亡协同抑制肿瘤，表现为脂质ROS积累、MDA/Fe²⁺升高、GSH耗尽、SLC7A11/GPX4抑制；吴茱萸碱通过TRIM26介导的GPX4蛋白水解诱导铁死亡，ROS在其中起关键作用。

**Necroptosis（坏死性凋亡）**
坏死性凋亡是一种受调节的坏死性细胞死亡，特征为线粒体功能障碍、质膜破裂和炎症反应。坏死性凋亡途径在caspase-8缺失时由RIPK1介导的RIPK3激活启动，MLKL被招募并磷酸化，在膜上形成孔道并释放DAMPs。坏死性凋亡在PCa药物反应中起决定性调节作用。姜黄素抑制细胞增殖，诱导凋亡和坏死性凋亡；20(S)-人参皂苷Rg3（20(S)-Rg3）通过ROS/自噬信号通路诱导PCa细胞坏死性凋亡，但体内抗肿瘤效果需进一步验证；紫草素（SHI）通过升高RIP1/RIP3磷酸化，在亲代和多西他赛耐药PCa细胞中同时触发凋亡和坏死性凋亡，有效阻止肿瘤细胞逃逸。

**The connection between PCD（程序性细胞死亡之间的关联）**
PCD在疾病防御中至关重要。尽管形态和分子特征不同，这些途径存在共性。在PCa中，自噬和凋亡存在竞争与合作的动态平衡。Bcl-2与beclin-1的相互作用建立了凋亡和自噬之间的关键分子连接。凋亡、坏死性凋亡和焦亡途径相互影响。焦亡与坏死性凋亡共享PRR驱动的信号转导，Pannexin-1促进NLRP3炎症小体激活。caspase家族广泛参与凋亡、坏死性凋亡和焦亡，caspase-3/7可抑制GSDMD介导的焦亡，caspase-8可切割RIPK1和RIPK3阻止坏死性凋亡。铁死亡与凋亡存在串扰，NADPH氧化酶（NOX）参与两者ROS产生。自噬参与铁死亡过程，选择性自噬和伴侣介导的GPX4自噬通过降解铁死亡抑制因子促进铁死亡。

**Conclusion and outlook（结论与展望）**
本综述聚焦于TPM的抗癌机制，阐明了每种细胞死亡模式的关键靶点。植物提取物、中药复方和纯化合物已在PCa细胞系中诱导凋亡、铁死亡和坏死性凋亡。然而，不同TPM诱导的自噬和焦亡效应相反，机制尚不明确。在TPM治疗PCa中，副凋亡和铜死亡也应引起更多关注。这些细胞死亡模式常与增殖、迁移和侵袭实验同时评估。TPM通过多组分、多靶点、多通路发挥抗PCa作用，为临床治疗提供新思路。但TPM的转化仍受药代动力学限制和制剂标准化不足的阻碍。因此，聚焦于阐明PCD在TPM治疗策略中克服PCa或CRPC耐药的相关分子机制至关重要。