综述：肾移植受者中的肿瘤肾脏病学：挑战与不断演变的策略

《Frontiers in Immunology》：Onco-nephrology in kidney transplant recipients: challenges and evolving strategies

　　

癌症是肾移植受者（KTr）死亡的重要原因。具体而言，癌症与肾移植（KTx）之间的关系从慢性肾脏病（CKD）患者在列入KTx等待名单前的初始评估中就已显现。在KTx后，免疫抑制治疗（维持移植肾功能所必需）以及该患者群体特有的并发症（尤其是感染性并发症）对癌症的潜在发展有显著影响。最终，一旦KTr被诊断出癌症，肾脏病学家和移植专家必须调整抑制治疗，并与肿瘤学家共同管理特定的癌症治疗方案。在这种高度复杂的情况下，不幸的是，确凿依据很少，且仅限于少数研究，通常涉及少量患者。本综述整合了全程（移植前评估、移植后监测及癌症诊断后管理）中关于风险、预防和治疗的最新数据。特别关注免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的新证据。

综述主体部分内容总结如下：

**引言**
今天，肿瘤性疾病在实体器官移植受者的管理中构成重大挑战，尤其是肾移植受者（KTxr）。癌症是短期和长期发病率和死亡率的重要风险来源。文献报道的数据表明，与感染性和心血管疾病不同，在KTxr中，与癌症相关的死亡率目前特别高，并且多年来持续上升。KTxr是肿瘤患者群体中的独特人群。在肾移植（KTx）背景下，可以识别出三个强烈影响癌症与KTx关系的时刻。第一阶段涉及在评估移植供者时仔细评估肿瘤的存在，这至关重要。此外，越来越多的证据表明，有肿瘤病史的患者正在被列入KTx等待名单。在第二阶段，一旦移植完成，移植后临床和治疗方法的问题变得明显，包括免疫抑制程度以及感染性并发症（尤其是病毒性并发症）的发展，这些可能导致长期肿瘤发生。最后一个绝对重要的点涉及移植后发展出肿瘤的患者的管理。这里有两个关键点：免疫抑制治疗的调整，以及具体的肿瘤治疗，这需要治疗肾病学家和肿瘤学同事之间的密切合作。本叙述性综述旨在提供关于肾移植中主要肿瘤学问题的关键且临床适用的总结，涵盖患者全程：从对有既往或潜在癌症候选者的评估，到移植后肿瘤监测，再到发展为癌症的受者的治疗管理。特别关注最实用的方面——风险分层、筛查、监测、免疫抑制调整和多学科决策——以及肾移植受者中使用免疫检查点抑制剂的新证据。

**综述的方法和特点**
本综述设计为叙述性综述。研究人员在PubMed/MEDLINE中检索了英文文献，使用了以下术语的组合：“kidney transplantation”、“cancer”、“malignancy”、“immune checkpoint inhibitors”、“belatacept”、“mTOR inhibitors”、“screening”、“post-transplant lymphoproliferative disorder”和“donor-transmitted cancer”。优先考虑了临床实践指南、共识声明、前瞻性研究、基于注册的分析以及临床相关的转化研究。通过手动审查所选文章的参考文献，确定了其他补充文献。

**评估有既往癌症的肾移植合格患者**
评估有既往癌症的合格移植候选者无疑是第一个关键问题。Benjamin等最近发表的文献数据报告了慢性肾病（CKD）与癌症风险之间的密切相关性。具体而言，这些作者进行了一项荟萃分析，比较了eGFR<60 vs. ≥60 ml/min患者的癌症发病率。多年来，已制定了几项指南，旨在为评估KTx候选者时采取的方法提供更详细的指导。特别重要的是要记住，将有癌症病史的患者列入等待名单的时机必须考虑多种因素，包括诊断时的分期、自上次治疗以来的时间、对治疗的反应、患者必须接受的移植类型以及他们必须接受的免疫抑制水平。与造血移植不同，肾移植目前缺乏普遍验证的移植前癌症特异性风险评分。因此，列入等待名单的决定应依赖于个体化的多学科评估，整合分期、分级、无病间隔、治疗反应、肿瘤生物学和预期的免疫抑制负担。目前，在评估既往患有血液系统疾病或实体肿瘤的患者时，需要与血液学家和肿瘤学家进行严格合作。具体而言，除了当前仅基于肿瘤程度的时限外，还可以通过纳入每个个体肿瘤的生物分子特征来改善实际肿瘤风险的估计。最近，一个由移植专家和肿瘤学专家组成的工作组试图确定对有移植前癌症病史的患者进行KTx的最佳时机。他们强调迫切需要启动和支持前瞻性研究，以验证针对移植受者的特定癌症监测模型，从而改善这一高风险人群的临床管理。然而，真正的问题是移植前癌症病史是否能被视为移植后癌症发展和患者总体死亡率的危险因素：这无疑是候选者选择的关键问题。在Hart等最近发表的一项涉及超过30万患者的研究中，调查了移植前癌症诊断对实体器官移植受者死亡率的影响。单个移植前癌症的存在与总体死亡率（aHR 1.19；95% CI 1.15–1.23）和癌症特异性死亡率（aHR 1.93；95% CI 1.76–2.12）的增加相关，对于两个或更多移植前癌症有类似结果。按肿瘤部位分析显示，肺癌（aHR 3.72）和多发性骨髓瘤（aHR 4.42）的死亡率显著增加，而子宫癌、前列腺癌或甲状腺癌无明显差异。此外，既往恶性肿瘤与移植后发生新发癌症的风险较高相关（aHR 1.32；95% CI 1.23–1.40）。在有癌症登记数据确认的因癌症死亡的患者中，超过一半（51.6%）死于移植后新发肿瘤，而约三分之一（34.3%）死于移植前肿瘤的复发。

**从患有肿瘤的供者那里接受肾脏**
在移植前时期，需要注意一种罕见但可能的事件：从患有肿瘤的供者那里接受肾脏。这是近期文献中发表的两项有趣研究探讨的主题。第一项研究收集了一系列病例报告，并确定最常传播的肿瘤为淋巴瘤（20.5%）、肾细胞癌（17.9%）和黑色素瘤（17.1%），其次是非小细胞肺癌（5.6%）和神经内分泌肿瘤，包括小细胞肺癌（4.7%）和绒毛膜癌（4.3%）。胶质母细胞瘤和胃肠道肿瘤相当罕见。预后因组织学类型而异：黑色素瘤和肺癌的生存率最差（5年总生存率分别为43%和19%），而肾细胞癌和淋巴瘤的结果更有利（5年总生存率分别为93%和63%）。移植物外转移是主要的不良预后因素。Mahíllo等分析了西班牙的经验（2013-2018年），关于移植中供者到受者肿瘤传播的风险。在总共10076名已故供者中，349名（3.5%）被诊断患有恶性肿瘤：275名在移植前有已知的病史或正在进行的疾病（共651名受者），74名仅在移植后被诊断。在移植后诊断的供者中，在126名高风险受者中，只有10名供者实际上将肿瘤传播给了16名受者，病因各异：肺癌、十二指肠癌、肾细胞癌、肝外胆管癌、前列腺癌和未分化肿瘤。中位随访14个月后，16名受者中有9名死亡。总体而言，在802名高风险受者中，有16例（2%）发生了传播性肿瘤，相当于约每10000例移植中有6例。所有这些数据表明，当前的排除标准可能过于谨慎，为更个性化的风险评估打开了可能性，能够扩大供者库而不损害受者的安全性。

**移植后管理对癌症风险的影响**
移植后，多个因素可能影响短期和长期的癌症发生。免疫抑制治疗、病毒感染以及其他移植状态特有的并发症在增加癌症风险方面起着关键作用。肾移植受者需要终身免疫抑制治疗以维持最佳移植物功能。然而，虽然这对于预防排斥反应至关重要，但这种治疗不可避免地损害免疫监视，并且与其他直接效应一起，可能显著增加癌症发展的风险。此外，这些患者中常见的病毒激活，尤其是EB病毒（EBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人疱疹病毒8型（HHV8）和人乳头瘤病毒（HPV），可能在致癌过程中起重要触发作用。诱导治疗方案可能早在诱导治疗计划时就决定了癌症风险。在Crepin等的工作中，比较了抗胸腺细胞球蛋白（ATG）与巴利昔单抗（Basiliximab）免疫抑制诱导对肾移植受者免疫衰老（致癌过程中的关键因素）相关各种参数的影响。ATG和巴利昔单抗都是目前用于诱导期的药物。巴利昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，通过选择性结合活化T淋巴细胞上的白细胞介素-2受体（CD25）来预防排斥反应。这种结合阻断了IL-2的作用，抑制T淋巴细胞增殖，从而减少对移植器官的免疫反应。ATG通过诱导快速和显著的循环T淋巴细胞（这是排斥反应的主要负责者）耗竭来发挥作用。研究人员分析了生物标志物，如通过T细胞受体切除环或通过定量近期胸腺迁出者估计的胸腺产生、造血祖细胞频率、T细胞表型、端粒长度和端粒酶活性。观察持续至KTx后一年，共97名患者（62名接受ATG治疗，35名接受αCD25治疗），临床随访长达三年。KTx一年后，接受ATG治疗的患者胸腺输出（即胸腺生成新T淋巴细胞的能力）显著降低。此外，骨髓中的淋巴生成祖细胞减少，l-HPC/m-HPC比率发生不利改变，并且高度分化的T细胞（以CD57⁺/CD28^-标志物为特征，典型的“老化”淋巴细胞）存在增加。最后，T细胞中的相对端粒长度和端粒酶活性均降低。这些是加速细胞衰老的标志性迹象。因此，ATG似乎将移植受者的免疫系统推向类似于“加速衰老”的状态：胸腺效率较低，成熟T细胞增殖能力减弱且更难再生。在临床上，这可能导致对感染性并发症的易感性增加和癌症风险升高。最近，在Ludvigsen等的工作中，ATG诱导与移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）风险显著增加相关（HR 4.4；95% CI: 1.8–10.6），而利妥昔单抗诱导似乎相对提供保护（HR 0.20；95% CI: 0.03–1.49）。研究人员课题组最近发表了一项回顾性单中心研究，包括930名KTxr，中位随访7年（1-19年）。在随访期间，19%的患者至少发展出一种移植后恶性肿瘤，平均发病时间约为术后83±48个月。最常见的肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌（55%），其次是实体瘤（乳腺、前列腺、宫颈、肺、尿路上皮）、移植后淋巴增殖性疾病（4%）和卡波西肉瘤（2.3%）。此外，32%的患者发生了第二种恶性肿瘤，平均在移植后122个月。有趣的是，从两种免疫抑制诱导方案之间的比较中发现，包含ATG的方案与移植后恶性肿瘤风险显著升高相关（HR=3.4），而巴利昔单抗方案风险较低。此外，ATG组癌症平均发病时间为40个月，而巴利昔单抗组为89个月。在生存方面，与暂停一种药物或未修改免疫抑制治疗的患者相比，转换为mTOR抑制剂（mTORi）并减少钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的患者的中位生存期显著更长：67.4个月 vs. 34.4个月。在非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）和其他肿瘤类型中观察到相同趋势。在真实临床背景下，mTORi对肾移植后癌症的预防作用仍定义不清。在Opelz等的工作中，分析了来自合作移植研究的数据，涉及78146名已故供者肾移植受者（1999-2013年），比较了4279名接受mTORi治疗的患者与73867名未接受这些药物治疗的患者。还使用了倾向评分匹配来专门评估基底细胞癌和鳞状细胞癌的发生率。结果显示，新使用mTORi与基底细胞癌风险显著降低相关（HR=0.56），而对于鳞状细胞癌，风险降低但无统计学意义（HR=0.87）。此外，对于非皮肤癌，未发现显著降低（HR=0.94）。转化研究日益关注识别高风险发展肿瘤的患者，对亚临床标志物的研究兴趣日益增长。特别是，最近关注点转向了微小RNA（miRNAs）作为有前景的癌症风险亚临床生物标志物。这些年来，研究人员课题组在mRNAs研究上集中工作，试图确定移植后肿瘤发展的特定风险模式。特别是在Simeoni等最近发表的论文中，首次发现miR-210-3p上调（在癌症相关图谱内）与非黑色素瘤皮肤癌相关。在未来，对microRNA的了解可能有助于开发用于有肿瘤并发症的KTr的早期癌症诊断、精确预后制定和靶向治疗的高级工具。所有这些新证据可以深刻改进风险分层并开辟临床方向。显然，需要未来的评估和研究。

**癌症诊断后移植患者的管理**
在癌症诊断后，肾移植受者（KTxr）的管理涉及两个关键方面。第一是免疫抑制治疗的调整，主要由移植肾病学家负责。这必须与肿瘤学专家紧密协调，确保在计划和实施特定癌症治疗时大力合作。

**免疫抑制治疗的管理**
即使缺乏指南和高质量证据，研究人员可以说，在早期或中期癌症患者中仔细降低免疫抑制总负担可能是管理这些患者的合理第一步。干预应在咨询患者后进行，告知他们任何可能的副作用，所有策略应根据个体需求定制。此外，重要的是要记住，目前没有关于癌症诊断后如何修改免疫抑制药物的标准指南。同时，过去对mTORi给予了显著重视。在Euvrad等发表的工作中，纳入了20名在CNI治疗期间曾诊断出至少一处皮肤鳞状细胞癌的肾移植受者。患者被分配维持CNI治疗或转换为西罗莫司。经过两年的随访，西罗莫司组发展新鳞状细胞癌的风险显著降低：22%的患者对比CNI组的39%，中位发病时间更长（15个月 vs. 7个月），相对风险为0.56（95% CI 0.32–0.98）。只要在首次恶性肿瘤发作后转换，所有这些都具有显著性。鳞状细胞癌与基底细胞癌的比例也显著改善（西罗莫司组从3.9降至1.4，而CNI组从1.8降至1.0）。两组肾功能保持稳定，未见排斥反应发作。最近，Dantal等将观察延长至5年，确认西罗莫司组无新皮肤鳞状细胞癌的生存率显著高于CNI组，新皮肤癌数量显著更低，且两组移植物功能、患者生存和移植物生存相似。西罗莫司组在第二年至第五年间的严重不良事件减少（从平均每名患者1.16降至0.83）。从这两项最新研究可以推断，在有皮肤鳞状细胞癌病史的KTxr中，从钙调磷酸酶抑制剂转换为mTORi与显著且持久的新皮肤癌风险降低相关，且不损害移植物功能，构成了有效的二级预防策略。在需要减少CNI暴露的情况下，贝拉西普（Belatacept），一种阻断CD80/CD86-CD28共刺激的CTLA-4-Ig融合蛋白，抑制幼稚和中枢T细胞活化，是钙调磷酸酶抑制剂的一种有前途的替代品，提供有效免疫抑制且减少副作用。然而，新兴的真实世界数据强调了人们对感染性和肿瘤性并发症的认识不断提高，凸显了个体化风险评估和持续监测的重要性。贝拉西普已促使对其与移植后恶性肿瘤（尤其是PTLD和NMSC如皮肤鳞状细胞癌（cSCC））的关联进行广泛研究。一项关键的美国注册研究报告了与他克莫司相比，接受贝拉西普治疗的KTrs中任何癌症的调整风险比为0.83，表明癌症发生率无统计学显著增加。大量临床试验和注册研究已启动以评估贝拉西普的恶性肿瘤谱，包括里程碑式研究如BENEFIT和CTS观察性研究，以及干预性试验如BELASBRIDGE、TRANSIBELA和ATTAIN。这些研究在设计上有所不同，从随机III期项目到机制性试验，许多明确将恶性肿瘤和PTLD作为终点进行追踪。一些试验已完成并提供安全数据，而其他试验仍在进行中，旨在阐明特定人群和不同方案组合下的癌症风险。在临床上，当前证据支持对贝拉西普的使用采取谨慎和个体化的方法。在启动贝拉西普治疗前，强烈建议确认EB病毒（EBV）血清状态，因为在EBV血清阴性患者中使用与PTLD风险升高相关。即使在EBV血清阳性个体中，也建议仔细监测EBV和巨细胞病毒（CMV）。临床医生应仔细权衡潜在的肿瘤学风险与贝拉西普的益处，包括肾脏保护和改善代谢特征。在有复发性皮肤癌或病毒易感性增加的患者中，联合策略（如纳入mTOR抑制剂）或多学科评估可能提供更定制化和风险敏感的方法。但这些治疗调整对患者生存和移植物功能有多大影响？这是一个有趣的点，由Yang等人在2019年探讨。在他们对110名患者的回顾性研究中，证明癌症诊断后减少免疫抑制似乎不损害死亡率或移植物生存，以至于唯一真正的风险仍然是癌症及其治疗。有趣的是，同时减少霉酚酸酯和CNI可能对移植肾的生存构成风险。在缺乏标准化指南的情况下，这些结果强化了管理应个体化的观点。

**肿瘤治疗管理**
具体的化疗必须根据肿瘤类型、严重程度以及患者的总体状况量身定制。对免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用给予了相当大的关注，这些药物在许多肾移植受者（KTxr）中显示出良好的疗效。然而，它们的使用存在显著的肾脏不良事件风险，尤其是急性肾损伤和急性间质性肾炎，以及潜在的肾小球和电解质紊乱。此外，在移植患者中，文献报道的数据先前显示与ICIs使用的排斥反应率在40%至50%之间，从而基本上限制了这些药物的临床应用。但什么决定了这种排斥反应风险？ICIs（抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4）移除了免疫反应中的生理性制动器，而这些制动器是由免疫抑制治疗所维持的。这并非选择性地仅针对肿瘤细胞发生，还会重新激活对移植器官的免疫力，从而破坏由免疫抑制诱导的耐受。但是否可能降低可能适合接受ICIs治疗的患者的排斥反应风险？近年来，已进行临床研究以评估可能修改免疫抑制治疗能否保护接受ICIs治疗的患者免于发展排斥反应。这些研究局限性在于仅招募了少量患者。2022年，Carroll招募了17名患有转移性或不可治愈实体肿瘤的肾移植患者，在维持免疫抑制治疗不变的情况下接受纳武单抗治疗。排斥反应率为11.7%（2名患者），总体反应率为53%。两年后，约翰霍普金斯大学的一项研究纳入了8名肿瘤患者，接受纳武单抗单药或与伊匹木单抗联合治疗，同时维持他克莫司（水平2-5 ng/ml）和泼尼松5 mg/天的免疫抑制。排斥反应发生率为25%（2名患者），ORR为33%。然而，最令人欣慰的数据来自Hanna GJ等发表的工作。在这项针对晚期皮肤鳞状细胞癌肾移植受者的cemiplimab I期试验中，作者采取了一种谨慎但创新的方法：在开始cemiplimab治疗（每三周350 mg）前，患者逐渐转换为基于mTORi的治疗联合脉冲激素。结果非常令人鼓舞。事实上，未观察到排斥反应或移植物丢失发作。串行百分比dd-cfDNA值随时间保持低水平且稳定，支持在使用cemiplimab治疗期间不存在排斥反应或移植物损伤。此外，在11名可评估患者中，5名（46%）对治疗有反应（包括持续一年以上的持久反应）。当然，这项研究标志着ICIs在肾移植环境中整合的重要一步。该模型很有前景，但需要在更大规模研究中得到确认，并仔细个体化免疫抑制方案。在当前实践中，可以假设ICIs可能主要考虑用于选择性KTrs，这些患者患有晚期恶性肿瘤、有意义的预期肿瘤学获益、相对较低的免疫学风险、稳定的移植物功能，并在多学科讨论后完全接受移植物丢失的可能性。

**结论**
癌症是肾移植患者发病率和死亡率的主要原因之一。该人群的癌症筛查项目在大多数情况下是通过与一般人群筛查类推而得的，没有充分考虑慢性免疫抑制的特异性。这些患者的临床管理需要在维持功能性移植物所需的免疫抑制与肿瘤学治疗之间取得微妙的平衡。这些看似经常冲突的目标，需要肾病学家和肿瘤学家之间的紧密多学科合作，以确定根据个体患者状况和优先事项量身定制的最安全、最有效的策略。