《Frontiers in Neuroscience》：Humanized APOE mouse brain volume increases over age irrespective of sex and APOE genotype: implications for translational validity to the human
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背景：人源化APOE小鼠模型被广泛用于研究晚发性阿尔茨海默病（LOAD）风险，但尚不清楚它们是否重现人类衰老和疾病中观察到的大尺度脑结构变化。方法：研究人员进行了离体磁共振成像（MRI），以量化APOE基因型（ε3/ε3，ε3/ε4，ε4/ε4）和年龄范围6-
背景：人源化APOE小鼠模型被广泛用于研究晚发性阿尔茨海默病（LOAD）风险，但尚不清楚它们是否重现人类衰老和疾病中观察到的大尺度脑结构变化。方法：研究人员进行了离体磁共振成像（MRI），以量化APOE基因型（ε3/ε3，ε3/ε4，ε4/ε4）和年龄范围6-25个月的雄性和雌性小鼠的总脑体积和体素脑体积。结果：总脑体积随年龄增加（横截面估计：2.12 mm3/月），且在APOE-ε4携带者中更大，性别无影响。体素分析揭示了独立于总体积的区域特异性变化，特征为皮质体积减少和皮质下体积保留或增加，以及性别依赖性空间模式。未检测到APOE基因型的局部体积效应。结论：这些发现表明，尽管包含了LOAD的主要遗传风险因素，该模型并未重现人类衰老和阿尔茨海默病特征性的萎缩表型。相反，观察到的模式更符合非病理性或脆弱老化，表明仅人源化APOE不足以在横截面比较中诱导MRI可检测的大尺度结构萎缩，尽管这一发现不排除其他APOE依赖性病理机制。
论文解读文章
晚发性阿尔茨海默病（LOAD）是65岁以上人群中最常见的痴呆类型，其患病率预计到2050年将超过1270万。APOE-ε4等位基因是LOAD最强的遗传风险因子，但当前的疾病模型（如5xFAD和3xTg）虽能模拟淀粉样蛋白沉积和萎缩，却因引入罕见突变而无法代表人类晚发性病理。人源化APOE（hAPOE）小鼠模型被开发用于分离APOE在LOAD风险中的独立作用，但此前缺乏对其宏观脑结构表型的系统评估。本研究旨在探讨年龄、性别和hAPOE基因型对MODEL-AD联盟建立的hAPOE小鼠脑体积的影响，以验证该模型是否能重现人类衰老和阿尔茨海默病（AD）特征性的萎缩表型，并评估其作为转化研究工具的适用性。研究发表于《Frontiers in Neuroscience》。
研究人员对158只hAPOE小鼠（包括ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4基因型，雄性和雌性，年龄6-25个月）进行了离体磁共振成像（MRI），采用基于变形形态测量学（DBM）分析总脑体积和体素级体积变化。主要关键技术方法包括：使用T2加权快速采集弛豫增强（RARE）序列获取高分辨率解剖图像；构建最小变形模板并计算相对雅可比行列式以评估局部体积差异；通过体素线性模型分析年龄、性别和基因型的主效应，并控制存储时间等混杂因素。样本全部来源于MODEL-AD联盟，小鼠购自Jackson Laboratory。
研究结果
3.1 队列特征与总脑体积：通过线性模型分析，总脑体积随年龄显著增加（横截面估计为2.12 mm
3/月，p<0.0001）；hAPOE-ε4携带者（ε3/ε4和ε4/ε4）的总脑体积显著大于非携带者（ε3/ε3，β=?9.48 mm
3，p=0.0001）；性别和ε3/ε4与ε4/ε4的组间差异无统计学意义。敏感性分析表明，存储时间未改变年龄和hAPOE效应的大小和方向，且在24个月亚组中hAPOE效应更明显（β=?20.91 mm
3，p=0.016），提示该效应为生物学信号。
3.2 年龄相关的皮质体积减少与皮质下体积保留：体素分析显示，年龄相关的相对体积变化呈现空间异质性：皮质区域（尤其是双侧顶颞叶、颞叶和额叶）体积减小，而皮质下结构（如胼胝体、丘脑、海马、上丘）体积增大或保留。该模式与人类衰老中皮质萎缩、皮质下相对保留的报道一致，但未出现AD样广泛萎缩。顶颞叶和嗅周皮层的体积减少与AD早期萎缩部位部分重叠，提示该模型可能反映脆弱老化（vulnerable aging）而非病理状态。
3.3 皮质和皮质下结构的性别二态性：性别差异体素分析显示，雌性小鼠在皮质区域（双侧顶颞叶、额叶、小脑皮质）体积更大，而雄性小鼠在皮质下结构（如小脑脚、大脑脚、橄榄复合体、苍白球）体积更大。该模式与人类和C57BL/6小鼠的性别差异研究一致，但由于年轻雄性小鼠的存储时间显著长于雌性，该结果的解释需谨慎。
3.4 APOE基因型不驱动局部体积差异：在控制年龄和性别后，未发现任何hAPOE基因型对比（ε3/ε3 vs ε4携带者，ε3/ε4 vs ε4/ε4）在体素水平通过FDR校正的显著差异。事后功效分析表明，该分析能检测到3%及以上的局部体积差异，而先前多突变模型报道的效应量在2-12%之间，因此阴性结果并非由于统计敏感性不足。在24个月亚组中同样未发现显著结果，空间相关性中等（r=0.43），排除了存储时间的混淆。
讨论部分总结：本研究表明，hAPOE小鼠模型并未重现人类衰老和AD中的萎缩表型，而是呈现全脑体积随年龄增加、皮质体积减少伴随皮质下体积增加的“脆弱老化”模式。该模式与人类非病理性衰老相似，且与AD早期萎缩部位部分重叠，支持其作为风险模型的价值。然而，APOE-ε4单独不足以诱导MRI可检测的大尺度结构萎缩，可能需要额外的遗传或环境修饰因子（如Trem2突变、高脂饮食）才能驱动病理性结构改变。性别差异模式与既往研究一致，但存储时间偏倚削弱了其定量可解释性。研究局限性包括横截面设计、存储时间的不平衡、缺乏行为学和分子病理学数据，以及未能检验年龄×性别×基因型的交互作用。
结论：对人源化APOE小鼠模型的体积分析表明，这些小鼠并未呈现阿尔茨海默病样表型，尽管存在年龄、女性性别和hAPOE基因型等疾病相关风险因素。这些发现表明，对于这些小鼠，仅hAPOE-ε4并不导致大结构萎缩，可能需要额外的风险因素（遗传和/或环境）。这些结论仅限于本横截面设计中的体素形态测量MRI，不涉及分子、细胞或功能水平的hAPOE依赖性病理机制。阿尔茨海默病特征性的结构神经退行性变可能需要除hAPOE-ε4之外的额外遗传和/或环境风险因素。值得注意的是，在hAPOE-ε4携带者中观察到显著且意外的总脑体积增加，这在24个月亚组中放大，提示年龄依赖性hAPOE相关结构信号可能随年龄增长或在附加病理修饰因子的背景下出现。这些小鼠在评估更具侵袭性的疾病模型时，可作为合理的老化对照组，并在临床前治疗开发中作为脆弱老化模型。目前正在分析将hAPOE基因型与人源化APP相结合的小鼠模型，这可能更好地模拟淀粉样蛋白生成过程和最终的疾病进展。
