综述：皮肤炎症中的肠道微生物代谢物：共享机制与治疗机遇

《Frontiers in Immunology》：Gut microbial metabolites in cutaneous inflammation: shared mechanisms and therapeutic opportunities

　　

皮肤炎症受到皮肤以外的系统性信号影响，肠道微生物代谢物对皮肤稳态和炎症反应具有调节作用。主要类别的肠道源性代谢物，包括短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸衍生化合物和次级胆汁酸，可能通过免疫、神经和内分泌途径塑造皮肤炎症。然而，目前研究在不同代谢物类别和途径之间仍较为零散，跨途径的相互作用尚不明确。因此，代谢物紊乱与不同炎症表型之间的关系尚未完全阐明。研究人员以特应性皮炎（AD）和慢性自发性荨麻疹（CSU）作为这种变异性的代表性实例。本综述总结了主要代谢物类别、将其与皮肤炎症相联系的途径，以及目前针对这些途径的治疗策略。针对肠道微生物代谢物的治疗策略包括直接代谢物补充、通过改变代谢物输出的微生物组靶向策略，以及间接的宿主导向干预。现有证据表明，肠道微生物代谢物可能作为皮肤炎症的潜在治疗靶点。然而，当前的局限性包括背景依赖性效应、有限的因果证据、治疗反应的可变性，以及在递送和组织特异性方面尚未解决的问题。

在引言部分，论文指出皮肤炎症受到遗传易感性、环境暴露、上皮屏障状态、神经内分泌活动和免疫调节的影响。特应性皮炎（AD）和慢性自发性荨麻疹（CSU）是常见的炎症性皮肤病，其复发性症状损害生活质量并造成重大社会和经济负担。尽管度普利尤单抗（dupilumab）、来瑞组单抗（lebrikizumab）和奥马珠单抗（omalizumab）等治疗改善了一些患者的预后，但治疗反应仍然存在差异，复发常见，且维持疾病活动的上游因素尚未完全阐明。肠道微生物代谢物作为皮肤炎症的系统性调节剂受到越来越多的关注。短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸衍生代谢物和次级胆汁酸是皮肤炎症研究中研究最多的主要代谢物类别。这些代谢物可能影响上皮屏障完整性、免疫激活、神经免疫信号传导和内分泌反应，从而可能参与皮肤炎症和瘙痒，而非仅仅是肠道菌群失调的指标。当前证据仍然零散，许多研究关注单一代谢物类别或一条信号通路，而跨通路相互作用尚不清楚。这使得难以解释相似的上游代谢物变化如何导致不同的疾病特征。代谢物效应通常具有背景依赖性，并随浓度、受体谱、组织状态和疾病背景而变化。在AD中，代谢物相关机制通常涉及表皮屏障功能障碍、2型炎症和瘙痒相关的感觉信号传导。在CSU中，现有证据指向以肥大细胞为中心的炎症背景，可能涉及Fc?RI相关的激活、系统性炎症信号和可能的神经免疫放大。本综述以肠道微生物代谢物为核心框架，整合免疫、神经和内分泌途径，并以AD和CSU作为对比疾病背景来说明代谢物相关机制如何在炎症性皮肤病中变化，同时总结当前代谢物导向的治疗策略及其临床应用的主要局限性。

在2 连接肠道菌群失调和微生物代谢物与皮肤炎症的免疫途径部分，论文详细阐述了免疫途径在介导肠道源性微生物产物对皮肤炎症影响中的关键作用。肠道屏障破坏增加微生物产物和炎症介质的系统性暴露，而改变的代谢物谱进一步扰乱系统性免疫调节，促进树突状细胞（DC）活化、T细胞极化和细胞因子释放，增加皮肤炎症反应的易感性。2.1 肠道屏障功能障碍与系统性免疫激活中，肠道屏障分为机械屏障和免疫屏障。机械屏障由肠上皮细胞和紧密连接蛋白形成，其完整性受损时管腔微生物产物更易进入体循环，导致系统性炎症反应。免疫屏障包括抗微生物肽（AMPs）和分泌性免疫球蛋白（sIgs），尤其是分泌性IgA（sIgA），其减少会削弱黏膜免疫防御并促进细菌移位。脂多糖（LPS）是参与屏障相关免疫激活的主要微生物成分，通过激活Toll样受体4（TLR4）触发核因子κB（NF-κB）信号，增加肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和IL-6的产生，形成屏障功能障碍、LPS移位和炎症激活的正反馈环。2.2 微生物代谢物的免疫效应包括2.2.1 SCFAs在黏膜和系统性免疫调节中的作用，SCFAs通过G蛋白偶联受体（GPCR）信号和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制调节上皮屏障功能和黏膜免疫，促进调节性T细胞（Treg）扩增并减少辅助性T细胞17（Th17）分化。在无特定病原体（GF）小鼠中，SCFAs缺乏与免疫异常相关，补充丁酸盐可改善紧密连接功能。肠源性SCFAs进入体循环后，通过影响CD4⁺ T细胞分化和CD8⁺ T细胞效应反应参与系统性免疫调节，在树突状细胞中减少促炎趋化因子的释放。2.2.2 色氨酸代谢物与系统性免疫调节中，色氨酸主要通过吲哚、犬尿氨酸（KYN）和血清素（5-HT）途径代谢。微生物源性吲哚衍生物如吲哚-3-乙酸（IAA）和吲哚-3-丙酸（IPA）作为芳烃受体（AhR）配体，支持免疫细胞分化、屏障保护和免疫稳态。KYN途径影响先天性和适应性免疫，吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）-KYN-AhR轴在急性和慢性炎症中具有背景依赖性的免疫效应。5-HT主要由肠道嗜铬细胞产生，微生物可促进5-HT合成，5-HT调节多种免疫细胞类型。2.3 皮肤中的免疫反应包括2.3.1 肠道-皮肤T细胞迁移，肠道炎症使肠源性CD4⁺ T细胞迁移至皮肤引流淋巴结，增强皮肤中性粒细胞浸润并减少共生特异性Treg，引发皮肤炎症。活化肠道Th17细胞可循环至远端组织包括皮肤促进炎症。2.3.2 系统性细胞因子与角质形成细胞激活，微生物信号促进DC分化并与循环中IL-17A和IL-22水平升高相关，IL-22促进角质形成细胞增殖、中性粒细胞募集、抑制分化并损害屏障修复。2.3.3 效应细胞激活与瘙痒放大，系统性炎症介质激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞等，释放神经生长因子（NGF）和阳离子蛋白，促进组织损伤和局部炎症放大，降低持续性炎症活性的阈值。

在3 连接肠道微生物信号与皮肤炎症的神经途径部分，论文指出肠道微生物代谢物通过神经信号影响皮肤炎症，肠道源性信号由迷走神经和肠神经系统感知，经自主神经和压力相关系统处理，通过外周神经免疫反应影响皮肤。3.1 迷走神经对肠道微生物代谢物的感知中，迷走神经传入纤维将肠道信号传递至中枢神经系统（CNS），肠道微生物代谢物如SCFAs、胆汁酸、色氨酸代谢物、生物胺等通过直接或间接肠内分泌信号影响迷走传入活动。微生物还产生γ-氨基丁酸（GABA）、5-HT、多巴胺和乙酰胆碱（ACh），影响中枢信号和免疫反应。迷走信号通过胆碱能抗炎通路（CAP）经α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）减少系统性细胞因子产生。3.2 中枢整合与自主神经输出中，肠道源性神经活性代谢物通过迷走或肠内分泌信号影响中枢自主神经和压力相关处理，改变自主神经输出和压力反应性，促进皮肤免疫激活和炎症发作。SCFAs可调节迷走传入活动并穿过血脑屏障（BBB），影响BBB完整性、神经递质合成和神经胶质细胞功能。色氨酸代谢物和微生物源性胺可通过迷走传入、肠内分泌信号或体循环到达CNS，改变压力反应和中枢感觉整合。3.3 受微生物代谢物影响的皮肤神经免疫反应中，皮肤感觉神经释放P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP），促进血管舒张、肥大细胞脱颗粒、白细胞募集和屏障破坏。肠道微生物代谢物如SCFAs、色氨酸代谢物和微生物胺可能调节神经-免疫相互作用，在屏障损伤、持续炎症或感觉超敏条件下，SCFAs可能增强神经免疫反应，丁酸盐可影响肥大细胞-感觉神经元通讯和TRPV1相关感觉反应，放大神经免疫反应和神经源性炎症。

在4 连接肠道微生物信号与皮肤炎症的内分泌途径部分，论文探讨了间接和直接两条内分泌途径。4.1 肠道肠内分泌细胞对微生物代谢物的感知中，肠内分泌细胞（EECs）通过GPCR、Toll样受体（TLRs）和味觉受体感知管腔代谢物并分泌调节激素。SCFAs刺激L细胞释放胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY），并上调色氨酸羟化酶1（TPH1）促进5-HT合成。色氨酸代谢物通过AhR、孕烷X受体（PXR）或瞬时受体电位（TRP）通道相关途径影响GLP-1和5-HT分泌。次级胆汁酸如石胆酸（LCA）和脱氧胆酸（DCA）通过法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）调节肠内分泌分泌。4.2 肠道源性信号的中枢神经内分泌整合与皮肤相关效应中，4.2.1 循环微生物信号与HPA轴调节，肠道微生物及其代谢物可影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能。LPS移位通过细胞因子信号影响HPA轴活性，GF动物表现出夸大的HPA反应。长期HPA轴激活抑制sIgA产生、下调紧密连接蛋白并增加肠道通透性。4.2.2 与HPA反应性相关的微生物代谢物，SCFAs与急性压力下皮质醇反应降低相关，通过HDAC抑制调节基因表达并影响神经营养因子。色氨酸代谢向KYN方向转变与神经炎症和HPA轴活性增加相关。4.2.3 与皮肤炎症相关的中枢内分泌输出，压力触发促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇的级联释放，皮质醇和儿茶酚胺改变皮肤细胞因子信号和免疫细胞反应，损害屏障功能并增加炎症活动。4.3 直接皮肤内分泌与代谢物反应途径中，4.3.1 皮肤内分泌网络与接收能力，皮肤产生CRH、ACTH、糖皮质激素等，并含有外周HPA样系统，对紫外线、机械损伤等应激输入作出反应。皮肤也是维生素D₃合成的主要部位，通过维生素D受体信号调节角质形成细胞分化和免疫反应。4.3.2 皮肤内分泌调节中的代谢物反应途径，SCFAs通过HDAC抑制和GPR41/43激活调节角质形成细胞炎症反应。色氨酸衍生吲哚代谢物作为AhR内源性配体，促进OVO样1（OVOL1）转录和屏障相关蛋白如丝聚合蛋白（FLG）和兜甲蛋白（LOR）表达，支持表皮终末分化和屏障形成。次级胆汁酸通过TGR5和FXR影响炎症信号、瘙痒相关通路和脂质稳态。

在5 针对皮肤炎症中肠道微生物代谢物的治疗策略部分，论文介绍了直接代谢物补充、微生物组导向调节和宿主靶向策略。5.1 直接代谢物补充通过后生元或代谢物类似物递送SCFAs、吲哚衍生物和次级胆汁酸。实验模型中SCFAs支持屏障完整性并减少Th2和Th17反应及肥大细胞活化。吲哚衍生物在AD模型中减轻炎症，但在银屑病中可能放大Th17驱动炎症。胆汁酸信号通过FXR和TGR5参与炎症和瘙痒。限制包括生物利用度差、快速清除和背景依赖效应。5.2 微生物组导向调节包括益生菌、益生元、合生元、饮食调整和粪菌移植（FMT）。益生菌如大肠杆菌Nissle 1917改善痤疮、丘疹脓疱型玫瑰痤疮和脂溢性皮炎；双歧杆菌和乳杆菌菌株减少银屑病模型皮肤炎症。益生元如菊粉、抗性淀粉、低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）可增加SCFA产生。FMT在AD中探索但证据有限。个体间反应差异可能反映基线微生物组、饮食、宿主免疫等因素差异，安全性和标准化问题重要。5.3 宿主靶向策略通过心理干预、迷走神经刺激（VNS）和HPA轴或昼夜节律方法间接改变微生物代谢物输出。VNS可改变肠道微生物组成和SCFA相关输出；压力减少干预影响SCFA产生相关微生物特征。但这些方法间接，其效果不能单独归因于微生物代谢物。5.4 针对代谢物干预的当前临床证据仍初步，多数研究使用饮食干预、益生菌等而非纯化代谢物。AD和银屑病试验报告皮肤评分改善，慢性荨麻疹中益生菌联合抗组胺药有变化，但直接代谢物干预仍主要处于实验阶段，多数研究未测量SCFAs等代谢终点。总体而言，代谢物导向治疗在炎症性皮肤病中仍处于早期阶段，面临个体微生物组差异大、可重复性有限和缺乏标准化干预等障碍。

在6 代谢物导向策略的疾病特异性应用部分，论文以AD和CSU为例说明应用差异。6.1 特应性皮炎中，AD以表皮屏障功能障碍、2型炎症和慢性瘙痒为特征。患者SCFA水平较低，尤其丁酸盐减少可能削弱Treg调节并允许更强的Th2偏向炎症，同时扰乱表皮屏障蛋白表观遗传调控。色氨酸代谢改变，吲哚衍生物减少可能降低皮肤AhR信号和IL-22相关免疫调节。丙酸盐在AD模型中减少背根神经节神经元对多种瘙痒原的反应并减轻瘙痒。LPS通过外周TLR4信号加重瘙痒。治疗优先事项包括屏障修复、免疫调节和瘙痒控制，代谢物导向策略可通过补充SCFAs和吲哚衍生物及微生物组调节支持这些目标。6.2 慢性自发性荨麻疹中，CSU以肥大细胞高反应性、复发性风团和瘙痒为核心特征，与屏障失败关系较小。研究显示微生物多样性降低、SCFA产生菌减少、机会致病菌增加，SCFA减少削弱Treg调节并促进促炎环境，可能促进肥大细胞活化。色氨酸代谢改变减少吲哚衍生物和AhR信号，增加肥大细胞反应性。LPS通过TLR4激活肥大细胞并增强Fc?RI相关信号。肠内分泌介质如5-HT和GLP-1可能影响肥大细胞免疫活性但疾病特异性证据有限。治疗优先事项是控制肥大细胞反应性和减少发作，恢复SCFA和吲哚调节可能减少肥大细胞反应性。

在7 讨论部分，论文总结肠道微生物代谢物通过免疫、神经和内分泌途径连接菌群失调与皮肤炎症。SCFAs、吲哚衍生物、次级胆汁酸和LPS相关信号的变化与皮肤炎症相关，但其效应可能因疾病而异，取决于屏障状态、免疫背景、神经内分泌环境和靶细胞反应性。在AD中，代谢物变化与表皮屏障损伤、2型炎症和瘙痒密切相关；在CSU中，更多与肥大细胞激活相关。当前证据的局限性包括：多数研究仅显示关联而非直接因果作用，代谢物效应随剂量和组织状态变化；治疗反应存在个体间异质性，缺乏预测标志物；靶向递送和定量控制仍需发展。未来需通过代谢组学和微生物组研究识别疾病相关代谢物和患者组，明确代谢物变化是疾病驱动因素还是继发性改变，并确定可安全用于治疗的靶点。