《Frontiers in Neuroscience》：Selective reduction of the light peak-to-dark trough ratio in reticular macular disease: an electrooculography study
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目的：比较患有网状黄斑病变（reticular macular disease, RMD）的眼睛与无网状假性玻璃膜疣（reticular pseudodrusen, RPD）的早期至中期年龄相关性黄斑变性（age-related macular degener
目的：比较患有网状黄斑病变（reticular macular disease, RMD）的眼睛与无网状假性玻璃膜疣（reticular pseudodrusen, RPD）的早期至中期年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）眼睛之间的眼电图（electrooculogram, EOG）参数，并评估RMD是否与广泛的视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）–光感受器复合体功能障碍相关。方法：在这项观察性横断面研究中，分析了来自21名患者的42只眼睛（无RPD组：28只眼；RMD组：14只眼）。使用多模态成像（红外反射和频域光学相干断层扫描（spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT））诊断RMD。根据国际临床视觉电生理学会（International Society for Clinical Electrophysiology of Vision, ISCEV）标准，使用RETI-port/scan 21系统记录EOG。提取的参数包括暗谷（dark trough, DT）、光峰值（light peak, LP）、光升时间（Light Rise）以及LP:DT比值。组间比较采用Wilcoxon秩和检验。线性回归评估了RMD与LP:DT比值之间的关联，并进行了年龄校正及未校正分析。结果：两组间年龄无差异（中位数69岁vs 72岁；P = 0.5）。绝对静息电位相似（DT：598 vs 681 μV，P = 0.2；LP：1,092 vs 1,150 μV，P = 0.8）。光升时间也相似（8.00 [IQR 7.50–9.00] vs 8.00 [IQR 7.00–9.00] min；P = 0.6）。相比之下，RMD组的LP:DT比值显著降低（1.65 [1.50–1.80]），而无RPD对照组为（1.90 [1.80–2.10]；P = 0.0043）。RMD与较低的LP:DT比值独立相关（β = ?0.25，95% CI [?0.41 to ?0.09]；P = 0.004）。结论：与无RPD的AMD眼睛相比，RMD眼睛表现出选择性降低的LP:DT比值，而绝对静息电位或光升时间无变化。这种EOG模式支持光反应减弱，与RMD中RPE–光感受器复合体的广泛功能障碍一致。
该研究发表在《Frontiers in Neuroscience》。年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是一种以视网膜外层和脉络膜微环境破坏为特征的退行性视网膜疾病，晚期可导致中心视力丧失，是全球严重不可逆视力损害的主要原因之一。网状黄斑病变（reticular macular disease, RMD）作为AMD的一种独特表型日益受到关注，其特征是存在网状假性玻璃膜疣（reticular pseudodrusen, RPD）及脉络膜毛细血管层灌注功能障碍。RPD在影像学上与典型玻璃膜疣在外观、组织学和预后上显著不同，在组织学上表现为位于神经感觉视网膜与视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）之间亚视网膜空间的沉积物，即亚视网膜玻璃膜疣样沉积物（subretinal drusenoid deposits, SDD），常伴有光感受器外节缩短及RPE形态异常。RPD的存在破坏了亚视网膜微环境，并与相邻的RPE和视杆细胞形态异常相关，可能干扰视觉信号传导。既往研究表明伴RPD的眼睛中间视觉敏感度普遍降低且与RPD范围相关。眼电图（electrooculogram, EOG）通过测量暗适应（dark adaptation, DA）和明适应（light adaptation, LA）期间的角膜视网膜静息电位来评估RPE和光感受器的完整性，其主要临床评价指标为光峰值（light peak, LP）与暗谷（dark trough, DT）的比值即Arden比值（LP:DT比值）。由于SDD优先分布于富含视杆细胞的旁黄斑区和乳头周围区，而EOG对视杆细胞功能障碍敏感，研究人员假设RMD眼相较于无RPD的早期至中期AMD眼会表现出特征性的EOG异常，因此开展此项研究以表征RMD中外层视网膜的电生理特征。研究人员通过对RMD组与无RPD的AMD对照组进行EOG参数比较，发现RMD眼中LP:DT比值选择性降低，而绝对静息电位和光升时间保留，这一EOG模式表明RPE–光感受器复合体存在广泛但选择性的功能障碍，该结论支持了RMD作为具有更广泛功能损害的AMD独特表型。
研究人员为开展研究采用的主要关键技术方法包括建立观察性横断面研究队列，样本来源于广州医科大学第一附属医院，共纳入21名患者的42只眼，分为无RPD组28只眼和RMD组14只眼。使用多模态成像即红外反射和频域光学相干断层扫描（spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT）诊断RMD。依据国际临床视觉电生理学会（International Society for Clinical Electrophysiology of Vision, ISCEV）2017版标准，使用RETI-Port/Scan 21视觉电生理仪记录EOG，记录前瞳孔散大至至少6 mm，皮肤阻抗低于5 kΩ，放置Ag/AgCl皮肤电极，协议包括15分钟暗适应阶段和15分钟明适应阶段，明相使用亮度100 cd/m2的标准化全视野背景光，患者以1 Hz频率进行30°水平扫视。提取DT、LP、光升时间及LP:DT比值进行分析，连续变量以中位数[四分位距, IQR]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验即Wilcoxon秩和检验，采用线性回归分析RMD与LP:DT比值的关联并调整年龄因素，P < 0.05为差异有统计学意义。
研究结果部分保留原文小标题及结论如下。
3.1 Demographic and baseline electrophysiological characteristics。研究人员共分析42只眼，无RPD组28只，RMD组14只。两组年龄无显著差异（中位数69 vs 72岁，P = 0.5）。暗谷和光峰值阶段的绝对振幅在组间也无显著差异（分别为P = 0.2和P = 0.8）。结论为两组在人口统计学及基线电生理绝对电压上无差异。
3.2 Similarity in light rise time。光升时间在无RPD组与RMD组间无显著差异（中位数均为8.00分钟，IQR分别为7.50–9.00与7.00–9.00，P = 0.6）。结论为RMD眼的光反应时间进程保留，衰减仅限于反应幅度。
3.3 Impaired LP:DT ratio。尽管绝对基线和峰值电压相似，但RMD组的LP:DT比值中位数显著降低（1.65 [IQR 1.50–1.80]）相较于无RPD组（1.90 [IQR 1.80–2.10]，P = 0.0043）。结论为RMD中相对于基线的电位比例升高被钝化。
3.4 Independent association of RMD with EOG dysfunction。未调整模型中RMD与LP:DT比值显著降低相关（β = ?0.25，95% CI: ?0.41 to ?0.09；P = 0.003）。调整年龄后该负相关性仍稳定且显著（β = ?0.25，95% CI: ?0.41 to ?0.09；P = 0.004）。结论为LP:DT比值降低是RMD固有的内在特征，独立于衰老因素。
讨论部分总结指出，研究人员比较了14只RMD眼与28只无RPD的早期至中期AMD眼的EOG发现，RMD的特征性EOG表现包括DT和LP的绝对静息电位无显著差异、光升时间相当（中位数均为8.0分钟）、LP:DT比值显著降低且在调整年龄后仍与RMD表型独立相关，这共同表明RMD中存在钝化的EOG光反应即相对于暗谷不成比例减少的光诱发增加，而非静息电位全面降低或光升时间延迟。LP:DT比值是标准化指标，RMD组中位数为1.65而无RPD组为1.90，该比值能捕捉到单独考虑DT或LP振幅时不明显的外层视网膜功能障碍。EOG光升反映光感受器驱动信号与RPE电生理的整合相互作用，正常达峰时间伴衰减的LP:DT比值表明RMD中光反应非延迟而是幅度降低，指向RPE–光感受器复合体功能反应性广泛降低而非反应过程减慢。与典型AMD相比，早期至中期AMD的EOG参数可能相对稳定，仅在地理萎缩存在时才持续异常，而RMD眼在年龄分布相似、绝对静息电位相似及时间保留的情况下LP:DT比值显著降低，支持RMD是AMD中具有更广泛RPE–光感受器复合体功能损害的独特表型。这可能与沉积物分布及成分有关，SDD广泛分布于后极部且优先位于EOG光升敏感的视杆丰富区，而玻璃膜疣更局灶且集中于锥细胞丰富的黄斑区；此外SDD高游离胆固醇含量可能比玻璃膜疣中的酯化胆固醇对RPE离子通道功能更具破坏性。结合既往视网膜电图（electroretinogram, ERG）研究显示RMD/RPD中fERG反应衰减、mfERG振幅局部降低及与外核层破坏相关，EOG与ERG数据共同支持RMD/RPD表型中存在涉及RPE相关静息电位反应和视网膜神经功能的广泛功能损害。本研究局限在于样本量适中且为横断面设计，无法评估EOG变化是否预测纵向结构进展，无法完全排除影响视网膜照明的混杂因素，缺乏OCTA数据探索脉络膜毛细血管灌注与钝化光升的关系，未来需结合OCTA的纵向研究确定降低的LP:DT比值是否预测向地理萎缩的结构进展或作为临床试验中不可逆结构损伤发生前的RPE应激功能生物标志物。
研究结论部分翻译为：总之，RMD的EOG表现定义为光诱发反应幅度降低而无处理延迟：光升时间和绝对静息电位保留，而LP:DT比值显著且独立地降低。这些发现表明RMD中EOG光反应的功能性减弱，与RPE–光感受器复合体的广泛但选择性功能障碍一致。
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