血红蛋白糖化指数与中老年人群轻度认知障碍风险的关系：一项来自CHARLS 2011–2018的队列研究

《Frontiers in Neurology》：Relationship between hemoglobin glycation index and mild cognitive impairment risk in middle-aged and elderly people: a cohort study from CHARLS 2011–2018

　　

背景：血糖水平可能与认知功能相关。血红蛋白糖化指数（HGI）量化了观测糖化血红蛋白（HbA1c）与预测HbA1c之间的差值，以表征个体在血红蛋白糖化易感性方面的差异。本研究旨在探索中老年人群中HGI值与轻度认知障碍（MCI）风险之间的关联。方法：这项队列研究纳入了来自2011年中国健康与养老追踪调查（CHARLS）数据库的非MCI参与者（年龄≥45岁），随访数据收集至2018年。研究人员通过Cox回归分析探究了HGI与MCI风险之间的关联，结果以风险比及其95%置信区间[HR (95%CI)]表示。根据不同的特征亚组进行了进一步分析。采用限制性立方样条（RCS）曲线检验非线性关系。结果：共纳入5,723名参与者，其中1,088人（19.01%）发生MCI，4,635人（80.99%）未发生。HGI与MCI风险呈显著U型关系（p?**论文解读：血红蛋白糖化指数与中老年人群轻度认知障碍风险的关系——一项基于CHARLS 2011–2018的队列研究**

**研究背景与问题**
认知障碍（从轻度认知下降至痴呆）是老年人群常见的进行性神经退行性疾病，其中轻度认知障碍（MCI）作为正常衰老与痴呆之间的过渡阶段，全球老年人口患病率约23.7%，且超过50%的MCI患者在5年内可能进展为痴呆。认知障碍相关疾病负担中，41%可归因于MCI。早期识别MCI高危人群并进行干预，有助于预防痴呆发生并减轻疾病负担。高血糖是老年人常见的代谢紊乱，与认知下降密切相关。糖化血红蛋白（HbA1c）是反映过去2–3个月平均血糖水平的常用指标，但在部分人群中HbA1c与空腹血糖（FPG）并不完全一致。红细胞平均寿命、细胞膜跨膜葡萄糖梯度差异及酶异常等因素可能影响HbA1c水平，导致其无法完全反映血糖代谢状态。血红蛋白糖化指数（HGI）通过量化个体观测HbA1c与预测HbA1c之间的差异，表征个体血红蛋白糖化易感性的差异。现有研究显示，HGI与糖尿病及非糖尿病人群的代谢性疾病进展相关，高HGI可能反映晚期糖基化终末产物（AGEs）增加（与炎症和氧化应激相关），低HGI可能由应激性高血糖引起。然而，关于HGI水平与MCI风险之间关联的高质量纵向证据仍缺乏。因此，研究人员基于大样本纵向数据，探索中老年人群中HGI值与MCI风险的相关性，为识别MCI高危人群及预防痴呆提供证据。

**研究开展与结论**
研究人员利用中国健康与养老追踪调查（CHARLS）2011–2018年的数据，纳入5,723名基线无MCI的参与者（年龄≥45岁），中位随访5.44年。通过Cox回归分析、限制性立方样条（RCS）曲线及亚组分析，发现HGI与MCI风险呈显著U型非线性关系（P_overall=0.035, P_nonlinear=0.020）。当HGI按五分位数分类时，与Q2组相比，最低五分位（Q1）和最高五分位（Q5）的HGI均与更高的MCI风险相关（调整后HR分别为1.22 [95%CI: 1.00–1.49]和1.26 [95%CI: 1.03–1.53]）。亚组分析显示，在年龄<65岁、男性、非糖尿病及心血管疾病（CVD）患者中，低或高HGI与MCI风险关联显著。该研究发表在《Frontiers in Neurology》。重要意义在于，首次基于大样本纵向队列证实HGI与MCI风险的U型关系，提示HGI可能作为识别MCI高危人群的潜在指标，尤其适用于特定亚组人群，为临床综合评估认知障碍提供新视角。

**主要关键技术方法**
研究人员采用队列研究设计，数据来源为CHARLS（全国性纵向家庭访谈调查，覆盖中国28个省份150个地区450个村庄）。HGI计算通过线性回归模型：预测HbA1c = 0.301 × FPG (mmol/L) + 3.437（R²=0.48, p<0.001），HGI = 观测HbA1c - 预测HbA1c。MCI诊断采用衰老相关认知下降（AACD）标准，基于认知功能评分（包括情景记忆和精神状态测试，总分0–31分）按年龄分组界定。缺失值采用链式方程多重插补（MICE）法处理。统计方法包括单变量和多变量Cox回归、限制性立方样条（RCS）曲线及亚组分析。

**研究结果**
1. **参与者特征**：在5,723名参与者中（平均年龄58.13±8.63岁，女性占48.52%），1,088人（19.01%）发生MCI。MCI组与无MCI组在性别、教育、婚姻状况、居住地、年收入及随访时间方面存在显著差异（p<0.05）。
2. **HGI值与MCI风险的关联**：通过RCS曲线发现HGI与MCI风险呈U型非线性关系。多变量Cox回归分析显示，与HGI Q2组相比，Q1组（HR=1.22, 95%CI: 1.00–1.49, p=0.045）和Q5组（HR=1.26, 95%CI: 1.03–1.53, p=0.022）的MCI风险显著升高。而HbA1c（作为连续、二分类或三分类变量）与MCI风险未发现显著关联。HGI分类变量的C-统计量显著高于HbA1c（0.520 vs. 0.501, p=0.033）。
3. **亚组分析**：在男性（Q1: HR=1.61, 95%CI: 1.18–2.18）、非糖尿病（Q1: HR=1.28, 95%CI: 1.04–1.59）中低HGI与高MCI风险相关；在年龄<65岁（Q5: HR=1.26, 95%CI: 1.01–1.57）、男性（Q3: HR=1.56, 95%CI: 1.15–2.11）及CVD患者（Q4: HR=1.94, 95%CI: 1.05–3.58; Q5: HR=2.23, 95%CI: 1.22–4.09）中高HGI与高MCI风险相关。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究发现中老年人群中HGI与MCI风险呈U型关联，低和高HGI均增加MCI风险，且该关联在年龄<65岁、男性、非糖尿病及CVD亚组中仍显著。可能的机制包括：高HGI通过促进AGEs形成引发炎症和氧化应激，导致神经元损伤；低HGI可能反映应激性高血糖引起的血糖波动，加剧内皮功能障碍和氧化应激；此外，胰岛素抵抗、下丘脑-垂体-肾上腺轴激活等也可能参与其中。研究优势包括大样本、全国代表性及长期随访；局限性包括部分变量基于自报、潜在混杂因素（如APOE基因型）未调整、样本仅来自中国、选择偏倚以及HGI预测公式的适用性有限。
**结论**：在中老年人群中，HGI值与MCI风险之间存在显著的非线性关联。低和高HGI值均与MCI风险增加相关，且该相关性在特定亚组中持续存在。未来研究可基于HGI值构建工具以识别MCI高危人群。

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