《Frontiers in Immunology》：Association of AT1R expression with transplant glomerulopathy and interstitial fibrosis in kidney transplant recipients
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背景：慢性移植物功能障碍（CAD）仍是肾移植晚期移植物失功的主要原因，其发生受免疫性与非免疫性机制共同驱动。移植肾小球病（TG）和间质纤维化（IF）是与慢性抗体介导性损伤及移植物长期丢失相关的关键组织病理学特征。实验性及临床数据提示，血管紧张素II 1型受体（
背景：慢性移植物功能障碍（CAD）仍是肾移植晚期移植物失功的主要原因，其发生受免疫性与非免疫性机制共同驱动。移植肾小球病（TG）和间质纤维化（IF）是与慢性抗体介导性损伤及移植物长期丢失相关的关键组织病理学特征。实验性及临床数据提示，血管紧张素II 1型受体（AT1R）信号传导，包括由抗AT1R抗体介导的激活，可能参与肾脏内纤维化过程。
方法：在这项纵向研究中，纳入77例于移植后60个月内接受指征性活检的肾移植受者。采用免疫组织化学（IHC）评估移植物组织中的AT1R表达，并采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清抗AT1R抗体水平。对组织病理学结果及长期移植物结局进行了评估，中位随访时间为126个月。
结果：44.2%的患者可见肾小管上皮AT1R表达。与AT1R阴性患者相比，AT1R阳性患者中TG和IF更为常见（分别为24% 比 7%，p=0.042；56% 比 27%，p=0.011），且AT1R阳性组IF严重程度更高（p=0.028）。两组间抗AT1R抗体水平无差异。生存分析显示，单独AT1R表达或单独抗AT1R抗体均与移植物生存无关。然而，包括AT1R表达、抗AT1R抗体及组织病理学病变在内的多重危险因素并存时，与显著更差的长期移植物生存相关。
结论：在肾移植受者中，AT1R表达与间质纤维化及其严重程度，以及移植肾小球病的存在相关。尽管单独的AT1R相关标志物不能预测移植物生存，但其与组织病理学异常联合时，可识别长期移植物丢失高风险患者。这些发现支持AT1R介导通路在慢性移植物损伤中可能具有作用。
该研究发表于《Frontiers in Immunology》，聚焦肾移植后慢性移植物损伤中的非HLA免疫与受体信号通路问题，重点考察血管紧张素II 1型受体（AT1R）在移植肾组织中的表达，以及循环抗AT1R抗体与慢性移植物功能障碍（CAD）、长期移植物生存之间的关系。肾移植虽是终末期肾病（ESRD）的最佳治疗方式，但尽管免疫抑制治疗已明显降低急性排斥反应，远期移植物生存改善仍不理想，晚期移植物丢失依旧是临床难题。慢性移植物功能障碍由免疫性与非免疫性因素共同驱动，其中慢性抗体介导性排斥反应（AMR）、间质纤维化和肾小管萎缩（IF/TA）及慢性移植物肾病是主要基础。移植肾小球病（TG）作为慢性AMR的重要形态学表现，与长期预后不良密切相关。既往研究已证实抗HLA抗体可介导移植物损伤，而近年越来越多证据提示非HLA抗体同样参与急、慢性移植物损害，尤其是针对G蛋白偶联受体（GPCR）的抗体。AT1R作为肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键受体，其激活不仅可由生理性配体血管紧张素II介导，也可能由激动性抗AT1R自身抗体持续触发，从而参与血管损伤、炎症反应与纤维化重塑。因此，研究人员开展本研究，旨在明确移植肾组织AT1R表达和血清抗AT1R抗体是否与TG、IF等慢性损伤表型及长期移植物生存相关。
研究人员纳入移植后60个月内接受指征性移植肾活检的肾移植受者，最终分析77例病例，均来自单中心临床队列。采用免疫组织化学检测移植肾组织AT1R表达，评估肾小管上皮、肾小球、管周毛细血管、间质及肾内血管等解剖区室；采用ELISA检测血清抗AT1R抗体；同时结合活检组织病理学指标，对TG、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、IF、IF/TA、肾小球硬化比例及移植物结局进行纵向随访分析，并以Kaplan-Meier法评估移植物长期生存。
研究结果表明，AT1R免疫组织化学表达主要见于肾小管上皮，而肾小球、管周毛细血管及间质中的表达较少见，且这些肾小管外表达均伴随肾小管上皮阳性染色。总体上，77例患者中44.2%存在肾小管上皮AT1R表达。这一结果提示，在肾移植受者中，AT1R异常表达主要定位于肾小管上皮区室，可能与慢性结构重塑密切相关。
在“Characteristics of the patients”部分，AT1R阳性组与阴性组在受者年龄、供者年龄、冷缺血时间、HLA错配数、PRA、活检时及末次随访时血肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿等基线人口学与临床指标方面均无显著差异。该结果说明，后续观察到的组织病理学差异，不太可能由这些基础临床变量差异直接解释。
在“Anti-AT1R antibodies and histopathological changes in patients with positive or negative AT1R expression in tubular epithelium”部分，研究人员发现，慢性移植物损伤特征在AT1R阳性患者中更常见。具体而言，AT1R阳性组TG发生率显著高于阴性组，IF发生率亦明显升高，且IF范围更大、严重程度更重。相比之下，两组间FSGS、肾小球硬化数目和比例、IF/TA严重程度以及血清抗AT1R抗体浓度无统计学差异，急性AMR发生率也未见显著差异。该部分结果直接支持AT1R组织表达与两类关键慢性损伤表型——TG和IF——存在相关性，特别提示AT1R可能参与纤维化重塑及慢性抗体介导性微血管损伤相关病变。
在“Allograft survival”部分，研究人员将观察终点定义为随访结束时无需肾脏替代治疗（RRT）。总体5年和10年移植物生存率分别为70.1%和57.8%。ROC分析显示，AT1R表达强度、抗AT1R抗体水平、活检时血肌酐及eGFR等单项指标对移植物丢失的判别能力均有限。Kaplan-Meier生存分析进一步表明，单独AT1R表达或单独抗AT1R抗体均不能显著预测长期移植物生存；即便将AT1R表达与抗AT1R抗体联合分组，生存差异也不显著。然而，当AT1R表达、抗AT1R抗体与TG、IF/TA、肾小球硬化等组织病理学异常共同纳入风险分层后，多重危险因素并存患者的移植物长期生存最差。这说明AT1R相关指标更适合作为多因素风险网络中的组成部分，而非独立远期预后标志物。
讨论部分强调，本研究是较早系统联合评估移植肾组织AT1R表达与循环抗AT1R抗体、并将其置于慢性移植物功能障碍和10年长期移植物生存背景下进行分析的研究之一。既往同一研究团队已报道AT1R肾小管表达与移植物早期失功风险升高有关，也提示AT1R表达与抗AT1R抗体共存时，短期移植物丢失风险更高。本研究在更长随访期内显示，单一AT1R相关指标对远期生存预测能力不足，但其与TG、IF/TA、肾小球硬化等病理异常结合后，可更好识别高危患者。研究还指出，TG作为慢性AMR标志性病变，在AT1R阳性患者中更常见；IF作为慢性移植物损伤核心病变，在AT1R阳性患者中不仅更常见，而且更严重，这与AT1R参与纤维化过程的既往观察相一致。机制层面，文中总结认为，与血管紧张素II诱导的短暂且受调控的受体激活不同，激动性抗AT1R抗体可能引发更持久的受体信号，从而促进炎症、血管生成异常及纤维化反应。由此可见，AT1R介导通路很可能是慢性移植物损伤多因素网络中的重要组成部分。
研究结论部分可概括为：据研究人员所知，这是较早系统评估肾移植活检组织中AT1R表达并结合循环抗AT1R抗体，分析其与慢性移植物功能障碍及长期（10年）移植物生存关系的研究之一。研究结果表明，AT1R表达与肾移植受者移植肾小球病和间质纤维化的存在相关。尽管本研究未直接探讨其机制，但AT1R激活可能同时来源于其生理性配体血管紧张素II及激动性抗AT1R抗体。值得注意的是，AT1R表达阳性与阴性患者之间血清抗AT1R抗体水平无差异，但这并不能排除抗体在移植物组织内滞留的可能性。单独AT1R表达或单独抗AT1R抗体均与长期移植物生存无关，而其与组织病理学病变联合时，可识别移植物丢失高风险亚群。上述结果提示，有必要进一步研究AT1R介导通路及其作为潜在治疗靶点的价值。
从研究意义看，该研究并未夸大AT1R或抗AT1R抗体的单独预测作用，而是更精确地指出其在慢性移植物损伤中的定位：AT1R表达与纤维化和TG等慢性组织损伤表型密切相关，且在结合病理学信息后具有风险分层价值。这一发现有助于推动肾移植远期管理从单一免疫学指标评估转向组织病理学与新型非HLA生物标志物整合评估，为早期识别高危移植物、理解慢性损伤机制及探索AT1R拮抗相关干预策略提供了依据。
