综述：量化尖峰序列同步性和方向性：测量与应用

《Biological Cybernetics》：Quantifying spike train synchrony and directionality: Measures and Applications

　　

通过引入可靠性和精确性这对概念以及相应的测量方法，Mainen和Sejnowski在1995年发表的具有里程碑意义的论文“新皮层神经元中锋电位时序的可靠性”（Mainen and Sejnowski 1995）为一种新的定量尖峰序列分析（spike train analysis）铺平了道路。在随后的几年中，引入了一系列新方法，这些方法既测量了神经元尖峰序列之间的同步性（synchrony），也测量了方向性分量（directional component），例如活动如何在神经元之间传播。这一发展最终形成了一类新的测量方法，这些方法既独立于时间尺度又具有时间分辨能力。它们包括两种尖峰序列距离（spike train distances）：ISI-距离（ISI-Distance）和SPIKE-距离（SPIKE-Distance），以及符合检测器SPIKE-同步性（SPIKE-Synchronization）及其方向性同伴SPIKE-顺序（SPIKE-Order）和尖峰序列顺序（Spike Train Order）。这篇专题文章不仅将回顾所有这些测量方法，还将包括两种最近提出的潜伏期校正（latency correction）算法，这些算法基于尖峰序列顺序（Spike Train Order），旨在优化具有明确全局尖峰事件的稀疏尖峰序列的尖峰时间对齐。为了清晰起见，所有这些方法将在人工生成的数据上进行说明，但每个案例中也将描述对真实神经元数据的示范性应用。

**1 引言**
Mainen和Sejnowski 1995年的论文不仅启发了关于尖峰发放机制和神经编码的大量实验与理论研究，也催生了量化尖峰序列同步性的多种新方法。测量同步性通常有两种场景：同时记录神经元群体，或对单个神经元进行重复刺激。通过重复呈现同一刺激可评估单个神经元的可靠性，而不同刺激则用于研究神经编码和响应特征。早期方法包括基于PSTH的可靠性和精度测量、Victor-Purpura度量、van Rossum度量、指数/高斯滤波的互相关以及最近邻加权距离，这些方法均存在一个设置时间尺度的参数。2007年提出的无参数ISI-距离（ISI-Distance）开启了时间尺度独立且时间分辨的新方法类别，后续包括SPIKE-距离（SPIKE-Distance）、SPIKE-同步性（SPIKE-Synchronization）、SPIKE-顺序（SPIKE-Order）和尖峰序列顺序（Spike Train Order）等。本文将这些方法及衍生的算法与应用作为综述主题。文章概览见表1，第2章介绍ISI-距离和SPIKE-距离，第3章介绍SPIKE-同步性及其方向性变体，第4章提出基于SPIKE-同步性和尖峰序列顺序的潜伏期校正算法，第5章给出展望。全文用N表示尖峰序列数量，n和m为序列索引，i和j为尖峰索引，⁽ⁿ⁾表示第n个序列，尖峰时间为{t_i⁽ⁿ⁾}，时间区间定义为[0, T]。

**2 ISI-距离和SPIKE-距离**
计算ISI-距离（D_I）和SPIKE-距离（D_S）的第一步是将离散尖峰时间转换为（准）连续的时间差异剖面，每个时间点一个值。ISI-距离的剖面I(t)源于尖峰间隔（ISI），而SPIKE-距离的剖面S(t)由尖峰时间差计算。对于两个尖峰序列，每个时间点t分配三个分段常数量：前一尖峰时间t_P⁽ⁿ⁾(t)、后一尖峰时间t_F⁽ⁿ⁾(t)和ISI x_ISI⁽ⁿ⁾(t)。边界情况处理见Satuvuori等（2017）。

**2.1 ISI相异性剖面**
ISI-距离基于瞬时ISI，通过计算两个序列ISI的归一化即时比值得到时间分辨、对称且时间尺度自适应的相对发放率模式度量：I(t) = |x_ISI⁽ⁿ⁾ - x_ISI^(m)| / max{x_ISI⁽ⁿ⁾, x_ISI^(m)}。该剖面在ISI相同时为0，一个序列发放率远高于另一个时接近1。由于ISI是分段常数函数，剖面也是分段常数。图2B展示了50个具有缓慢变化抖动和不同噪声水平的全局事件人工示例的ISI剖面。

**2.2 SPIKE相异性剖面**
ISI-距离适用于量化发放率模式相似性，但对尖峰时间介导的同步性不敏感，这促使了SPIKE相异性剖面的发展。该剖面结合了ISI剖面的有用性质并专注于尖峰时间。定义基于每个时间点的四个角落尖峰：两个序列各自的前后尖峰。每个角落尖峰与另一序列最近尖峰的时间差记为Δt_P⁽ⁿ⁾等。随后对每个序列进行局部加权平均：S_n(t) = [Δt_P⁽ⁿ⁾x_F⁽ⁿ⁾ + Δt_F⁽ⁿ⁾x_P⁽ⁿ⁾] / x_ISI⁽ⁿ⁾。然后对两个序列平均并除以平均ISI得到率无关的SPIKE-距离剖面：S_RI(t) = [S_n + S_m] / [x_ISI⁽ⁿ⁾ + x_ISI^(m)]。最后通过局部加权整合发放率差异得到SPIKE相异性剖面：S(t) = [S_nx_ISI^(m) + S_mx_ISI⁽ⁿ⁾] / [?(x_ISI⁽ⁿ⁾ + x_ISI^(m))2]。该剖面是分段线性的，图2C显示了同一人工数据集的SPIKE剖面。

**2.3 相似性与差异**
ISI-距离和SPIKE-距离均定义为各自时间剖面的时间平均，例如D_I = (1/T)∫₀^TI(t)dt。多变量扩展可通过先空间平均（对配对矩阵上三角部分平均）再时间平均，或先时间平均后空间平均，两者等价。两个剖面和距离值均在[0,1]区间内。SPIKE-距离在尖峰序列完全相同时为0，ISI-距离在相同周期的周期性序列时也可为0。数学性质见Mulansky等（2015）。这些时间分辨的配对度量允许多级信息提取：最详细为每对序列的瞬时值，最浓缩为经时间空间平均后的单一距离值，中间有空间平均（多变量剖面）和时间平均（配对相异性矩阵，图3示例）。

**ISI-距离应用实例**：近100次应用，如用于模拟推断（SBI）估计hiPSC衍生神经元网络参数、分类阿尔茨海默病表型、评估视网膜模型性能以及分析神经元培养尖峰序列同步性。

**SPIKE-距离应用实例**：超100次应用，如运动皮层刺激对帕金森大鼠的影响、iPSC衍生神经元-星形胶质细胞共培养的协调活动、小鼠视网膜神经节细胞非参数生理分类，以及赛车驾驶中眨眼定时可重复性评估。率无关SPIKE-距离用于量化脆性X综合征大鼠模型对不同频率音的神经辨别。

**3 SPIKE-同步性和SPIKE-顺序**
**3.1 通过自适应符合检测进行尖峰匹配**
Quian Quiroga等（2002）提出自适应符合检测，根据局部发放率调整最小时间窗τ_ij^(n,m)，定义为四个间隔（前后尖峰间隔）的最小值的一半。该准则确保每对尖峰最多只有一个匹配，避免歧义。符合指示器C_i^(n,m)取1或0。

**3.2 SPIKE-同步性**
对所有尖峰序列应用自适应符合，通过平均所有配对符合指示器得到多变量归一化符合计数器C_i⁽ⁿ⁾ = (1/(N-1))∑_m≠nC_i^(n,m)。将所有符合计数器汇集得到SPIKE-同步性剖面{C(t_k)}，其平均值为SPIKE-同步性C = (1/M)∑_kC(t_k)，全局符合分数。当无符合时C=0，每个尖峰都有匹配或序列为空时C=1。图2D显示剖面，数学性质见Mulansky等（2015）。应用实例：分析兴奋-抑制网络短期可塑性、识别腿式机器人步态转换最优点、作为机器学习特征区分随机尖峰神经元网络状态，以及鸟类视网膜ON/OFF通道的多路复用光谱与时间信息。

**3.3 SPIKE-顺序**
为了考虑尖峰时间顺序，引入方向性度量SPIKE-顺序和尖峰序列顺序。SPIKE-顺序为每个尖峰分配+1（领先）或-1（跟随），其平均值必为0。尖峰序列顺序则依赖于序列顺序，且对称，赋值相同。首先找到匹配尖峰，然后定义双变量反对称SPIKE-顺序D_i^(n,m) = C_i^(n,m)·sign(t_j'^(m) - t_i⁽ⁿ⁾)，以及对称的尖峰序列顺序E_i^(n,m)，根据序列索引顺序赋予正确/错误顺序的+1/-1。多变量剖面E(t_k)归一化在[-1,1]，极端值对应完全正确/错误的顺序。通过累积反对称矩阵E^(n,m) = ∑_iE_i^(n,m)，可排序序列从领先到跟随。Synfire指示器F定义为剖面平均值或上三角矩阵和的归一化，量化数据集接近完美synfire模式的程度，取值范围[-1,1]。通过模拟退火最大化F得到最优排序。优化后的Synfire指示器F_s在0到1之间，且不超过SPIKE-同步性C。图6展示了排序过程和各级信息。应用实例：评估小鼠脑片巨大去极化电位中的领先-跟随一致性、癫痫患儿激活序列可重复性、以及小鼠脑卒中前后皮质活动的时空分析。

**4 潜伏期校正**
**4.1 无重叠的潜伏期校正**
系统延迟影响同步性估计，需进行潜伏期校正以消除传播延迟。首先通过自适应符合检测匹配尖峰，计算每对匹配尖峰的时间差δ_i^(n,m)，然后平均得到反对称尖峰时间差矩阵（STDM）和对称成本矩阵c^(n,m)。成本函数c为上三角成本矩阵的平均值。两种算法：直接移位（行直接移位或第一对角线直接移位，基于少量STDM元素，速度快但可能受噪声影响）和模拟退火（迭代最小化成本，效果更好但计算量O(N2)）。图7展示了直接移位对规则synfire模式的效果，校正后成本矩阵接近零。

**4.2 有重叠的潜伏期校正**
当全局事件重叠时，自适应符合检测可能将不同事件的尖峰错误匹配，导致SPIKE-同步性、Synfire指示器和成本矩阵畸变。图8b展示了重叠导致的不匹配。为此，提出两种基于缩减矩阵的算法：外推直接移位利用STDM内部未受影响部分通过传递性外推替换受影响的边缘元素，减少噪声影响；缩减矩阵模拟退火仅使用内部对角线以内的成本值。进一步通过迭代方案：先进行第一次匹配和校正以分离事件，再重新匹配并校正，显著提高性能。图9显示迭代方案比简单直接移位更好。在人工数据实验中，外推直接移位接近模拟退火性能但更快。应用实例：对小鼠脑卒中前后皮质宽场钙成像数据进行校正，发现与恢复相关的组别具有最低终点成本；以及用于麻醉沙鼠内侧上橄榄核神经元对听觉刺激的响应。

**5 结论**
本文综述了时间尺度独立且时间分辨的测量方法，包括基本定义、应用示例及在神经科学中的选择应用。补充了未详细讨论的重要主题，如时间尺度依赖与独立测量的比较、时间编码的相关性以及统计显著性评估。未来方向包括为事件添加权重（类似地球移动距离）、探索数据采集不可靠性的影响、以及进一步研究序列排序与潜伏期校正的关联。这些方法还可应用于气候学、网络科学、社会通信等领域。所有方法在SPIKY、PySpike和cSPIKE三个免费软件包中实现，并将包含潜伏期校正算法和子群体鉴别算法。