正文

在阿尔茨海默病中，星形胶质细胞和小胶质细胞在应对淀粉样蛋白β沉积时的相互作用会形成慢性炎症环境，进而导致突触功能障碍和神经退行性变化[1]–[2]。尽管这种双向通讯机制已被充分证实，但连接这两种胶质细胞的分子介质仍不完全清楚。在《免疫》杂志上发表的最新研究中，张等人揭示了蛋白质翻译后修饰在这一过程中的作用机制。他们发现，星形胶质细胞中的肽基精氨酸脱亚胺酶2会催化波形蛋白的瓜氨酸化，生成的瓜氨酸化波形蛋白会释放到细胞外，通过Toll样受体4作用于小胶质细胞，从而促进其促炎活性并削弱其对淀粉样蛋白的吞噬能力。抑制这一通路能够减轻阿尔茨海默病模型中的淀粉样蛋白病理表现，并改善认知功能，表明它具有成为治疗靶点的潜力。

历史上，阿尔茨海默病的研究主要聚焦于淀粉样蛋白和tau蛋白的直接毒性，因此人们开发出了针对淀粉样蛋白以及最近发现的tau蛋白病理的改变疾病的疗法。基于单克隆抗体的治疗方法已经证明，减少淀粉样蛋白负荷可以适度延缓认知功能下降，这也进一步证明了淀粉样蛋白是可行的治疗靶点[3]。重要的是，越来越多的证据表明，免疫疗法的效果取决于抗体能否与小胶质细胞结合，因为小胶质细胞的活化可以通过协调的功能重编程来促进淀粉样蛋白的清除[11]。然而，这些策略的整体效果仍然有限，这就需要我们更好地了解包括神经炎症在内的其他疾病机制。越来越多的遗传学和多组学证据也支持胶质细胞在阿尔茨海默病发病机制中的核心作用[4][5][6]，这些作用既源于胶质细胞自身的功能，也与其与其他细胞的相互作用有关。围绕淀粉样蛋白斑块的中小胶质细胞和星形胶质细胞会形成一个反应性微环境，在其中小胶质细胞的信号会诱导星形胶质细胞的反应，而星形胶质细胞则反过来调节小胶质细胞的活化状态和存活能力。尽管有这样的概念框架，但维持这一反馈循环的分子机制仍然不明确。

为了解明这一反馈循环的分子基础，张等人研究了蛋白质瓜氨酸化这一现象[1]。蛋白质瓜氨酸化是一种由PAD酶介导的不可逆的翻译后修饰反应[5]–[6]。他们利用人类死后脑组织样本以及淀粉样蛋白转基因小鼠模型（5xFAD和APP/PS1），发现与淀粉样蛋白斑块相关的星形胶质细胞中PAD2的表达水平以及整体瓜氨酸化程度均有所升高。在5xFAD小鼠中，若敲除星形胶质细胞中的Padi2基因（Padi2f/f; Aldh1l1-CreERT2），则能减少淀粉样蛋白的沉积，改善认知功能，同时使小胶质细胞恢复到稳态表型，这进一步证明了星形胶质细胞中的PAD2在这一病理过程中起着关键作用[1]。

为进一步探究这一机制，研究者们发现波形蛋白是反应性星形胶质细胞中PAD2的主要作用底物。在疾病早期，细胞内钙离子浓度上升会增强PAD2的活性，从而导致波形蛋白在175和184位点发生特异性瓜氨酸化。生成的瓜氨酸化波形蛋白会释放到细胞外，作为配体与小胶质细胞上的TLR4结合[7]。这种结合会激活NF-κB信号通路，同时抑制氧化磷酸化作用，进而降低小胶质细胞清除淀粉样蛋白的能力[8]。在中小胶质细胞中敲除Tlr4基因后，细胞外瓜氨酸化波形蛋白的效应就会被消除，这也证实了它在介导星形胶质细胞与小胶质细胞间通讯中的作用[1]。

这些研究发现具有重要的临床意义。目前用于阿尔茨海默病的广谱抗炎疗法效果有限，很可能是因为它们会对免疫功能产生非特异性影响。而靶向星形胶质细胞中的PAD2则有可能选择性地破坏这一致病信号通路。与这一设想一致，通过脑室内注射小分子AFM30a来抑制PAD2的活性，能够重现基因敲除带来的效果，包括使星形胶质细胞和小胶质细胞的功能恢复正常、恢复突触相关标记物，以及改善阿尔茨海默病小鼠的认知功能[1]。

此外，瓜氨酸化波形蛋白可能还可以作为生物标志物。在阿尔茨海默病模型中，脑脊液和血浆中的瓜氨酸化波形蛋白水平升高，且与淀粉样蛋白斑块负荷以及胶质细胞活化程度相关[1][9]。这意味着，循环中的瓜氨酸化波形蛋白或许可以用来监测疾病的进展或治疗反应，不过还需要在人类群体中进行进一步验证。

目前仍有许多问题有待解答。除了瓜氨酸化之外，波形蛋白还会经历其他翻译后修饰，比如蛋白截断，这类修饰会促进细胞凋亡，进而影响星形胶质细胞在淀粉样蛋白运输和清除过程中的功能[10]。波形蛋白的多重功能、这些事件发生的精确顺序以及它们所带来的下游功能影响，都值得进一步研究。虽然波形蛋白是PAD2的主要作用底物，但其他被瓜氨酸化的蛋白质也可能对阿尔茨海默病的其他病理表现起到作用。此外，瓜氨酸化波形蛋白作为阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的生物标志物的特异性和灵敏度，还需要在更大规模、更多样化的研究群体中加以验证。另外，由于AFM30a需要通过侵入性方式给药，而且需要反复高剂量使用，因此其临床应用价值还有待进一步评估。尽管AFM30a展现了良好的总体效果，但或许需要像研究人员正在开发的那些能够穿透血脑屏障的更优PAD2抑制剂，才能更好地优化治疗效果，同时还需充分考虑在阿尔茨海默病进展过程中治疗剂量的选择问题。最后，PAD2抑制剂作用下为何只有突触后结构能够得到恢复而非突触前结构，这一机制也仍有待完全阐明。

总而言之，张等人明确了PAD2-Cit-波形蛋白-TLR4信号轴在阿尔茨海默病中介导的星形胶质细胞与小胶质细胞之间的病理性相互作用[1]。这项研究为理解胶质细胞间的相互作用提供了新的机制视角，也为后续的治疗干预找到了潜在的目标。