PIK3CB缺失可恢复免疫监视功能，并增强肝细胞癌对放射性碘的响应

《Cell Biology and Toxicology》：PIK3CB depletion restores immunosurveillance and enhances radioactive iodine response in hepatocellular carcinoma

　　

摘要

尽管已有包括碘-125（¹²⁵I）种子植入在内的多种治疗方法，肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率依然很高。此外，这些治疗手段的耐药性问题也一直存在。在本研究中，我们发现PIK3CB是导致HCC对¹²⁵I治疗无反应以及癌细胞逃避免疫监控的关键分子，并阐明了其上游调控因子。通过转录组测序技术，我们筛选出了在¹²⁵I治疗无反应组和有反应组HCC组织中差异表达的基因。结果显示，HCC ¹²⁵I治疗无反应者的肿瘤中PIK3CB表达水平更高。敲除PIK3CB后，HCC细胞对¹²⁵I的反应增强，肿瘤生长也受到抑制。PIK3CB还会诱导PD-L1的表达，帮助HCC细胞逃避CD8⁺ T细胞和NK细胞带来的免疫监视。ZBED4与PIK3CB启动子区域结合可促进PIK3CB的转录，而敲除ZBED4则能增强HCC细胞对¹²⁵I的治疗反应，同时抑制其免疫逃避能力。ASB2的过表达会导致ZBED4发生泛素化，进而提高HCC细胞对¹²⁵I的敏感性并抑制其免疫逃避，这一效应可通过过表达ZBED4或PIK3CB来逆转。总体而言，这些研究结果为了解ASB2/ZBED4/PIK3CB调控轴提供了重要线索，也为提升免疫检查点阻断疗法和¹²⁵I种子近距离放射治疗的疗效带来了新思路。

图形摘要

尽管已有包括碘-125（¹²⁵I）种子植入在内的多种治疗方法，肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率依然很高。此外，这些治疗手段的耐药性问题也一直存在。在本研究中，我们发现PIK3CB是导致HCC对¹²⁵I治疗无反应以及癌细胞逃避免疫监控的关键分子，并阐明了其上游调控因子。通过转录组测序技术，我们筛选出了在¹²⁵I治疗无反应组和有反应组HCC组织中差异表达的基因。结果显示，HCC ¹²⁵I治疗无反应者的肿瘤中PIK3CB表达水平更高。敲除PIK3CB后，HCC细胞对¹²⁵I的反应增强，肿瘤生长也受到抑制。PIK3CB还会诱导PD-L1的表达，帮助HCC细胞逃避CD8⁺ T细胞和NK细胞带来的免疫监视。ZBED4与PIK3CB启动子区域结合可促进PIK3CB的转录，而敲除ZBED4则能增强HCC细胞对¹²⁵I的治疗反应，同时抑制其免疫逃避能力。ASB2的过表达会导致ZBED4发生泛素化，进而提高HCC细胞对¹²⁵I的敏感性并抑制其免疫逃避，这一效应可通过过表达ZBED4或PIK3CB来逆转。总体而言，这些研究结果为了解ASB2/ZBED4/PIK3CB调控轴提供了重要线索，也为提升免疫检查点阻断疗法和¹²⁵I种子近距离放射治疗的疗效带来了新思路。

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