《Rheumatology International》：Surgical management of autoimmune-associated calcinosis: a dermatomyositis case and case-based review
编辑推荐：
钙质沉着性皮肤钙化（calcinosis cutis）是自身免疫性结缔组织病，尤其是皮肌炎（dermatomyositis, DM）的难治性并发症，可导致显著的疾病负担。现有药物治疗疗效有限且一致性差，亟需明确替代干预策略的价值。本研究报道1例广泛性DM相关性
钙质沉着性皮肤钙化（calcinosis cutis）是自身免疫性结缔组织病，尤其是皮肌炎（dermatomyositis, DM）的难治性并发症，可导致显著的疾病负担。现有药物治疗疗效有限且一致性差，亟需明确替代干预策略的价值。本研究报道1例广泛性DM相关性钙质沉着经手术切除联合皮瓣重建成功管理的病例，并系统评价手术在自身免疫相关性钙质沉着管理中的作用。研究遵循PRISMA指南开展病例报告联合文献综述，检索PubMed、Scopus、DOAJ及Cochrane Library建库至2026年6月21日的文献，纳入报道自身免疫性结缔组织病钙质沉着外科治疗的研究。共纳入13篇病例报告与3篇病例系列，患者以女性为主，中位年龄55.3岁。手术干预主要针对症状性病例，包括疼痛、感染或功能障碍。总体而言，手术可缓解疼痛并改善功能，但存在复发及伤口愈合不良等并发症风险。药物治疗疗效差异大且总体有限。重建技术相关数据较少，现有证据提示皮瓣重建与移植可能改善复杂病例预后。对于经选择的自身免疫病相关性钙质沉着患者，尤其是难治性或症状性病例，手术治疗是具有价值的选择。重建技术或可进一步提升功能预后，但现有证据仍有限。推荐采用个体化的多学科诊疗模式，未来需进一步研究以确立最优管理策略。研究已在PROSPERO注册（CRD420261359925）。
Introduction
皮肤钙化或钙质沉着性皮肤钙化以钙盐（主要为磷酸钙）在皮肤及皮下组织沉积为特征。其病理起始于组织损伤，形成由细胞碎片、变性蛋白、线粒体及膜结合囊泡构成的病灶核心，进而促进晶体形成，最终不溶性钙盐沉积于富含胶原的细胞外基质。尽管确切发病机制尚未明确，目前认为其与细胞内钙代谢失调相关，导致晶体形成、组织损伤及细胞死亡。钙质沉着分为四大类型：转移性、营养不良性、特发性及医源性。其中营养不良性钙化最为常见，发生于既往受损或炎症组织，即便血清钙、磷水平正常亦可发生，在自身免疫及结缔组织病背景下尤为关键。营养不良性钙质沉着与系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc，尤其CREST综合征）、皮肌炎及系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）等自身免疫病存在强关联。此类疾病中，慢性炎症、血管损伤及组织缺氧促进局部不溶性钙化合物（包括羟基磷灰石及碳酸磷灰石）沉积。其中羟基磷灰石是SSc的主要矿物成分，而碳酸磷灰石在DM中更为多见。钙质沉着可表现为局限性结节或更广泛的皮肤、肌肉及肌腱受累，引发疼痛、溃疡及功能受限等并发症。此外，约13%–42%的DM病例合并恶性肿瘤，钙质沉着偶可为副肿瘤表现，尤其在血液系统肿瘤中；亦有罕见报道显示钙化病灶内发生骨肉瘤、结外B细胞淋巴瘤等恶性病变。自身免疫病背景下的钙质沉着手术治疗通常受限且需谨慎实施。尽管严重疼痛、反复溃疡、感染或显著功能障碍时可考虑切除，但预后常不理想。SSc或DM等结缔组织病患者常存在潜在血管病变及伤口愈合障碍，增加术后并发症风险。同时持续炎症及组织损伤可促进术后钙化复发。因此手术通常仅用于严格筛选的病例，药物及支持治疗仍是管理基石。本文报道1例广泛性钙质沉着经手术切除与重建成功管理的DM病例，凸显晚期疾病管理的挑战及手术干预的潜在价值，并系统回顾现有关于自身免疫性结缔组织病钙质沉着外科治疗的文献，聚焦手术指征、术式选择、结局及并发症。
Case report
患者为60岁女性，因左侧臀部溃疡伴钙化灶自发渗液就诊。1993年确诊DM，首发表现为紫红色眼睑皮疹、近端肌无力及吞咽困难。实验室检查示肌酶及转氨酶升高，肌电图及肌肉活检证实炎性肌病，抗Mi-2抗体阳性。初始予糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）及甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）治疗。确诊后病情呈缓解-复发交替，需反复IVIG治疗，并出现持续性肝酶升高。因潜在肝毒性停用MTX，经肝脏专科评估，肝活检示以中央小叶活动为主，更符合脂肪性肝炎伴局灶性中央小叶纤维化。血清学检测示抗平滑肌抗体（靶向F-肌动蛋白及α-辅肌动蛋白）阳性，提示免疫介导成分参与肝损伤。予熊去氧胆酸、水飞蓟素及N-乙酰半胱氨酸治疗并规律监测肝功能。确诊约7年后，患者出现双侧臀部钙化。血清钙磷水平正常（钙10.2 mg/dL，磷3.3 mg/dL）。启动双膦酸盐治疗，后因临床改善不明显加用秋水仙碱。尽管接受药物治疗，钙化仍进行性增大，左侧出现溃疡，并频繁并发感染。2016至2025年间因溃疡伴感染多次住院，微生物培养反复检出金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌，多次接受抗生素治疗。系列影像学评估示双侧臀部皮下脂肪进行性营养不良性钙化。近期因新发感染住院，CT及MRI显示双侧臀部皮下脂肪营养不良性钙化较前进展（图1）：左侧臀部见不规则软组织增厚伴局灶性皮肤回缩及 probable 纤维组织形成，臀肌广泛脂肪萎缩。完善恶性肿瘤排查均为阴性。鉴于反复溃疡、频发感染及保守治疗无效，经多学科讨论决定行左侧臀部溃疡区域扩大切除术联合带蒂穿支皮瓣重建（图2a）。术前DM处于临床缓解期，仅口服甲泼尼龙4 mg/d。术前优化包括血糖控制、糖皮质激素剂量调整以保障围术期肾上腺支持，以及心内科与呼吸科评估。超声心动图、胸片及肺功能检查未见异常，甲状腺功能正常。术中行溃疡性变薄硬化皮肤及钙化灶整块切除，见深层臀肌广泛骨化并与髂嵴及骨质固定。彻底清除骨化组织并严密止血后，形成15 cm×10 cm的皮肤软组织缺损（图2b）。设计并切取同侧腰部基于腰动脉的筋膜皮穿支皮瓣（图2c），转移至缺损区覆盖创面以恢复组织完整性，供区直接缝合（图2d）。术后病程平稳，由整形外科团队每日换药随访。术后近2周患者恢复正常活动，疼痛逐渐完全缓解。术后8个月随访未见复发征象（图3），患者无疼痛且对疗效高度满意。鉴于病情持续缓解且无DM活动证据，甲泼尼龙进一步减至2 mg/d。
Methods
本基于病例的综述遵循CAse-BAsed REview sTandards（CABARET）建议撰写，文献综述部分依据《系统综述和荟萃分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南完成，研究方案前瞻性注册于PROSPERO数据库（注册号：CRD420261359925）。文献检索旨在将本病例置于现有证据背景下，并总结自身免疫相关性钙质沉着外科治疗的可用证据。检索策略围绕钙质沉着、自身免疫性结缔组织病及外科治疗三大主题展开，涵盖钙化、钙沉积、皮肌炎、系统性硬化症、结缔组织病、自身免疫病、硬皮病、混合性结缔组织病、重叠综合征等术语，以及手术、外科治疗、切除、清创、去除等干预相关词汇。检索数据库包括PubMed、Scopus、DOAJ及Cochrane Library，时间截至2026年6月21日，同时手动筛查纳入文献及相关综述的参考文献以补充合格研究。研究筛选由两名研究者独立完成，分歧由资深作者裁决。排除标准包括：患者年龄<18岁、未专门涉及外科治疗、仅关注药物治疗且无可用手术数据、临床信息不足以支撑研究目标、无法获取全文或非英文发表。筛选流程生成PRISMA流程图（图4）。数据提取变量包括作者、发表年份、患者人口学特征（年龄、性别）、基础自身免疫病、临床表现、钙化部位、影像学发现、实验室结果、手术指征、手术方式、术后结局、复发情况、随访时长及并发症。方法学质量由两名研究者采用乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）病例报告与病例系列批判性评估工具独立评价，鉴于纳入证据的观察性本质，偏倚风险主要定性评估；病例系列进一步采用三角研究公司（Research Triangle Institute, RTI）观察性研究条目库中选定条目评估，聚焦选择偏倚、混杂因素、干预清晰度、结局评估及随访充分性等关键方法学维度，分歧经讨论达成共识或由资深作者裁定。预设结局包括复发、并发症、功能结局及症状改善。因研究设计、人群及结局异质性高，未进行定量合成，采用叙述性合成，结果以表格及描述性总结呈现。
Results
共16项研究符合纳入标准，其中3项为多病例研究，13项为病例报告（含1篇报告2例患者）。研究发表时间跨度为1977年至2026年，多数年份仅1篇发表，2015年与2026年各2篇，多病例报告分别发表于1977年、2012年及2017年。研究按基础疾病分层：皮肌炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）及重叠结缔组织病（overlap connective tissue disease, OCTD）。方法学质量总体偏低至中等，反映以病例报告及小样本系列为主的特征：病例报告描述较完整但结局报告不一致，病例系列因方法学局限及结局非标准化偏倚风险更高。三项多病例研究显示：Fredi等纳入6例DM或多发性肌炎（polymyositis, PM）患者，手术亚组数据显示3例钙化完全消退，3例复发，2例出现感染并发症（1例局部感染，1例进展为脓毒症），多种药物治疗均未显示一致减少钙化或预防新发病灶的疗效，手术结局差异较大。Wetter等评估78例患者的不同治疗方案，仅11例接受手术，手术亚组数据有限，药物治疗获益中等或不一致，8例完全缓解，3例部分改善，未识别出普适有效药物，支持个体化治疗中手术作为可选方案。Mendelson等纳入11例患者（7例SSc，4例DM），共行17次手术，主要指征为反复感染渗液、疼痛及功能障碍；并发症以伤口愈合问题为主，尤其广泛性钙化及糖皮质激素使用者；7例获8–63个月随访，多数主观获益，偶有复发，手术可缓解症状并改善功能，但并发症风险显著。整体证据表明，手术可能为难治性症状或并发症患者带来临床获益，但证据源于病例报告及小样本系列，局限性明显。13篇病例报告共涉及14例患者，女性占69%，中位年龄55.3岁，最小为24岁青少年DM患者，最大为71岁RA患者。按基础疾病分布：DM 2例，SLE 2例（同一篇报告），SSc 8例（其中4例为CREST综合征），RA 1例，OCTD 1例。基础疾病治疗多样：DM患者接受糖皮质激素、羟氯喹或氯喹、硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）；SLE以糖皮质激素为主；SSc术前尝试药物包括糖皮质激素、AZA、MTX、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）、羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）、维拉帕米、氯沙坦、硝苯地平、西地那非/他达拉非、秋水仙碱、己酮可可碱、双嘧达莫、低剂量阿司匹林、米诺环素、双膦酸盐及硫代硫酸钠（sodium thiosulfate, STS）；RA患者接受硫代硫酸金钠、布西拉明及糖皮质激素；OCTD患者接受糖皮质激素及环磷酰胺静脉冲击。糖皮质激素是最常用药物。体格检查方面，DM患者表现为质硬结节或浸润，常伴红肿及白色渗液；SLE患者可见多发皮下结节，薄层皮肤下易见；SSc表现异质性高，从局限性关节周围钙化到广泛性下肢环形受累，常伴疼痛、溃疡、渗液、关节活动受限、肌力下降及功能障碍；RA患者为弥漫性皮下钙化；OCTD患者表现为巨大痛性肿块致活动受限。影像学方面，DM患者影像示肌肉及周围组织弥漫性钙化；SLE患者X线证实前臂为主广泛软组织钙化；SSc患者表现多样，包括大型钙化斑块、关节周围钙化、下肢广泛沉积及手腕部钙化；RA患者为广泛性弥漫性钙化；OCTD无影像学数据报告。实验室数据有限，仅2例DM、1例SLE、1例SSc及1例RA患者有记录，多数指标正常，仅1例DM患者维生素D水平降低。术前治疗数据显示，DM 1例患者经多种药物治疗后仍进展并反复感染；SSc数例患者经保守或药物治疗后仍进展、症状持续、功能障碍或溃疡不愈；SLE、RA及OCTD无相关术前治疗数据。手术结局总体良好：SLE及SSc患者术后疼痛缓解、功能改善，但部分SSc患者复发需再次手术；DM患者愈合良好无复发；RA患者虽复发需再手术，但结局仍积极；OCTD患者症状及活动能力迅速改善。重建技术数据有限：SLE患者切除钙化灶及周围组织；SSc患者中1例切除后直接缝合，1例行神经减压，1例行环形切除后刃厚植皮；DM、RA及OCTD无重建数据报告。组织病理学确认仅见于少数病例：DM患者示角化过度、棘层肥厚及皮下钙化；SLE患者见钙盐沉积伴炎细胞浸润；SSc患者符合肿瘤性钙质沉着表现；RA患者见钙化伴炎细胞浸润。
Discussion
病例报告显示患者以女性为主，中位年龄55.3岁，与既往报道一致。针对本病例涉及的DM，文献表明钙质沉着是重要并发症，尤其病程较长者。尽管更常见于青少年DM，成人亦不少见，提示慢性炎症及累积性组织损伤的作用。钙质沉着与血管受累（尤其指尖溃疡）相关，提示血管病变的可能参与。此外，抗NXP-2等自身抗体与钙化风险升高相关，凸显DM钙质沉着的多因素本质。皮肤矿物沉积性疾病发病机制复杂，涉及异常钙盐沉积。钙质沉着中组织损伤破坏正常调控机制，促进晶体形成及细胞外基质沉积。营养不良性钙化发生于组织损伤背景下，即便血清钙磷正常，局部炎症、缺氧及组织损伤进一步驱动该过程。钙质沉着被认为是慢性炎症、血管缺血及局部组织损伤多因素交互的结果。炎症通路（包括巨噬细胞活化及细胞因子释放）、氧化应激、线粒体损伤及矿化抑制物/促进物失调共同促成异位钙化。药物治疗疗效不一致，证据有限，尚无疗法显示一致有效性，强调个体化管理的必要性。手术可为症状性或复杂性钙质沉着患者带来症状及功能获益，但结局异质性高，复发风险存在，证据仍有限。自身免疫相关性钙质沉着的重建技术数据匮乏，但广泛切除后皮瓣重建似有益处，可提供充足组织覆盖并改善复杂病例结局。既往仅2例DM相关性钙质沉着外科治疗报道，与本例患者类似，均于药物治疗失败后手术并获得良好结局。但本例为广泛性双侧臀部钙化伴反复溃疡、反复感染，需根治性切除联合穿支皮瓣重建，较既往报道的局限性病变更为晚期，且无需复杂重建。与本研究纳入的其他自身免疫病（尤其SSc）相比，手术指征相似（疼痛、感染、溃疡、功能障碍），但重建操作罕见，皮瓣重建报道极少。本例患者短期结局良好，与既往病例一致，但需更长随访及更多研究以明确复发率及长期结局。既往文献多聚焦钙质沉着的临床特征及药物治疗，外科治疗证据稀缺。本基于病例的综述通过总结不同自身免疫性结缔组织病的手术入路，并强调重建技术在选择性复杂病例中的潜在价值，拓展了现有文献。鉴于证据多源于病例报告及小样本系列，结论需谨慎解读。本综述存在局限性：证据以病例报告及小样本系列为主，可能存在选择与发表偏倚；纳入疾病异质性及结局报告差异影响结果解读；患者特征、手术及重建技术、随访数据不完整限制结局评估；缺乏标准化结局指标阻碍跨研究比较；随访时长不一且常较短，难以评估长期复发及结局；仅纳入英文文献可能引入语言偏倚，遗漏相关研究。
Conclusion
本病例展示了1例经切除联合皮瓣重建成功管理的DM相关性钙质沉着罕见表现。对于经筛选的症状性或难治性疾病患者，手术干预是合理的选择。重建技术对需广泛组织切除的复杂病例具有价值，但现有证据局限于病例报告及小样本系列。推荐采用个体化的多学科诊疗模式，未来需进一步研究以明确手术在自身免疫相关性钙质沉着中的作用及长期结局。
