综述：儿童自身免疫性脑炎：诊断延迟与长期神经认知结局——一篇叙述性综述

《Egyptian Pediatric Association Gazette》：Pediatric autoimmune encephalitis: diagnostic delay and long-term neurocognitive outcomes - a narrative review

　　

背景：自身免疫性脑炎（AE）是儿童中日益被认识的亚急性脑病、行为改变、癫痫发作和运动障碍的原因。抗体介导综合征——主要是抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-NMDAR）脑炎——的识别已经改变了该领域，改进的诊断标准现在允许更早开始治疗。然而，在儿科实践中诊断延迟仍然常见，并导致长期神经认知功能障碍。主体：研究人员综述了当代儿童自身免疫性脑炎的谱系，包括抗NMDAR脑炎、MOG抗体相关疾病重叠综合征和血清阴性AE表型，重点强调早期识别、诊断算法、免疫治疗和长期结局。抗NMDAR脑炎是全球最常见的儿童AE，其特征是行为改变、语言退行、癫痫发作、运动障碍和自主神经不稳定；卵巢畸胎瘤在青春期前儿童中不常见。MOG抗体相关疾病可表现为脑病，尤其在年幼儿童中，常伴有脱髓鞘特征。血清阴性AE带来特殊的诊断挑战。在队列中，诊断延迟与更差的结局、更多复发以及持续的认知、行为和学业困难相关。结论：通过临床医生教育、儿科特异性诊断算法和快速抗体检测路径进行早期识别至关重要。长期神经认知监测和个体化康复至关重要，即使是在运动恢复良好的儿童中。研究优先事项包括验证儿科特异性诊断标准、生物标志物指导的免疫治疗升级以及捕获发育轨迹的人群队列。

**Background**
儿童脑炎具有显著的发病率和死亡率。尽管病毒因素（尤其是单纯疱疹病毒）仍然重要，但自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis, AE）现在估计占儿童亚急性脑病病例的20-40%，在某些系列中可能超过感染性病因。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-NMDAR）脑炎是儿童和青少年中最常见的抗体介导性脑炎，以女性为主，具有特征性的多阶段临床过程。2016年Graus诊断标准允许在抗体确认前，基于明确的临床-磁共振成像（MRI）-脑脊液（CSF）表型开始治疗，从而加速了诊疗。尽管有这些进展，诊断延迟仍然常见。儿童可能首先由普通儿科医生、急诊医生或精神科医生评估，行为症状可能被误判为原发性精神疾病。这对认知、学业表现和生活质量的累积影响是巨大的。

**Clinical spectrum**
临床谱系包括多种表型，其中抗NMDAR脑炎最为常见，其次为髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG）抗体相关疾病（MOGAD）及其重叠综合征，以及血清阴性自身免疫性脑炎（seronegative AE）。每种表型具有不同的临床表现、诊断挑战和预后特征。

**Anti-NMDAR encephalitis**
抗NMDAR脑炎在所有报告病例中约40%影响儿童和青少年，少数可出现在仅几个月大的婴儿中。临床过程常遵循特征性的多阶段进展：非特异性病毒样前驱期后，儿童常出现精神症状（如焦虑、行为改变、失眠），并迅速演变为神经学表现，包括癫痫发作、显著的运动障碍（如口面部运动障碍、舞蹈手足徐动症、肌张力障碍）以及严重的语言退行或缄默。与成人不同（成人常以精神特征为主），儿童更常以癫痫发作和运动障碍起病。自主神经不稳定和中枢性低通气虽危及生命，但在幼儿中略少于成人，但仍需重症监护监测。卵巢畸胎瘤是成人病例的重要病因，但在青春期前儿童中罕见；然而，在青少年中，性腺筛查仍然必要，若初始影像学阴性应定期重复。此外，单纯疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）脑炎现已被确认为抗NMDAR脑炎的触发因素，约20-30%的儿童在HSV脑炎后出现自身免疫复发，常表现为舞蹈手足徐动症。

**MOG antibody-associated disease and overlap syndromes**
MOG抗体相关疾病（MOGAD）日益被认为是儿童获得性脱髓鞘综合征和自身免疫性脑炎的主要原因。表型范围从急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis, ADEM）到视神经炎、横贯性脊髓炎和孤立性皮质脑炎。脑病是标志性特征，尤其在年幼儿童（通常11岁以下）中，他们常呈现ADEM样特征，而年龄较大的儿童和青少年更常见视神经炎。在任何不明原因脑病的儿童中，尤其伴有脱髓鞘特征或MRI上大而边界不清的T2高信号病灶时，应检测MOG抗体（MOG-IgG）。MOGAD与抗NMDAR脑炎的重叠综合征已被越来越多地报道。这些患者可能同时或先后表现出两种疾病的临床特征，常伴有显著的脱髓鞘以及典型的抗NMDAR症状（如运动障碍）。识别这些重叠综合征至关重要，因为它们可能影响治疗强度、复发风险以及长期维持免疫治疗的需求。

**Other paediatric AE phenotypes**
抗LGI1、抗CASPR2和抗GABA-B受体脑炎在儿童中少见但已有报道。抗GAD65抗体相关综合征可表现为难治性癫痫或僵人谱系表型。血清阴性AE（即临床-MRI-CSF特征符合AE但未鉴定出抗体）在诊断上具有挑战性，可能因检测广度而被高估或低估；急性症状性癫痫发作常是这些自身免疫相关综合征的首发表现。

**Diagnostic approach and biomarkers**
2016年Graus标准为诊断可能的自身免疫性脑炎提供了框架，基于亚急性起病（<3个月）的工作记忆缺陷、精神状态改变或精神症状，同时伴有至少以下一项：新的局灶性中枢神经系统（CNS）发现、不明原因癫痫、CSF细胞增多或提示脑炎的MRI特征，并排除其他原因。明确抗NMDAR脑炎需要确认针对NMDA受体GluN1亚单位的IgG抗体。儿科应用需进行年龄适应的认知评估和识别发育非典型的精神表现。诊断检查必须全面。头颅MRI在抗NMDAR脑炎中常正常或显示非特异性改变（约50%病例），但可出现短暂皮质或皮质下T2/FLAIR高信号。相比之下，MOGAD常呈现广泛、双侧、边界不清的典型ADEM病灶，或MOG相关皮质脑炎中的孤立皮质病灶。脑电图（EEG）在绝大多数儿童AE病例中异常，通常显示弥漫性或局灶性慢波。“极度δ刷”模式——以节律性δ活动叠加快速活动为特征——对抗NMDAR脑炎高度特异，约30%患者可见，且常与更严重疾病和更长住院时间相关。脑脊液（CSF）分析通常显示轻度至中度淋巴细胞增多（通常<100 cells/μL），蛋白正常或轻度升高，约60%抗NMDAR病例存在寡克隆带。抗体检测必须使用基于细胞的检测方法同时检测血清和CSF，这仍是金标准；CSF检测尤其关键，因其对抗NMDAR抗体比单独血清检测更敏感和特异。肿瘤筛查应适合年龄和性别；青春期女孩必须进行盆腔超声或MRI以评估卵巢畸胎瘤。新兴生物标志物包括CSF细胞因子和趋化因子组合（如CXCL13、IL-6、BAFF），可能反映疾病活动和治疗反应，以及神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL），反映轴索损伤。

**Treatment**
儿科自身免疫性脑炎治疗的基石是及时、积极的免疫治疗，因为早期治疗是良好神经学结局的最强预测因素。一线免疫治疗通常包括大剂量静脉注射皮质类固醇（如甲泼尼龙30 mg/kg/天，最大1 g/天，连用3-5天）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG，2 g/kg，分2-5天给予）和/或治疗性血浆置换（PLEX，通常5-7次），对严重病例常序贯或联合使用。当发现畸胎瘤时，肿瘤切除是实现缓解的重要组成部分。当患者在一线治疗后1-2周内无明显临床改善或初始表现严重时，需启用二线治疗。利妥昔单抗（通常剂量375 mg/m²，每周1次，共4周，或两次750 mg/m²，间隔2周）和/或环磷酰胺（750 mg/m²，每月1次，共3-6个月）是二线治疗的主要药物。利妥昔单抗因在儿童中比环磷酰胺具有更好的安全性而日益受到青睐。最近，对难治性病例采用了三线靶向治疗，包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米、IL-6受体拮抗剂托珠单抗和补体抑制剂，若干儿科病例系列显示在标准治疗失败时具有潜在益处。维持免疫治疗使用口服药物如霉酚酸酯或硫唑嘌呤，或间歇性利妥昔单抗给药，越来越被认为是预防复发的手段，尤其适用于无明确肿瘤的血清阳性病例或具有复发过程的MOGAD患者。

**Diagnostic delay: causes and consequences**
儿科AE的诊断延迟是多因素的。行为和精神前驱症状导致非神经科评估；许多机构检测抗体的途径有限；临床医生对儿科特异性表现不熟悉也是原因。在儿童抗NMDAR脑炎队列中，从症状出现到首次免疫治疗的中位时间为2-8周，差异较大。较长的诊断延迟与更严重的急性疾病、更频繁的重症监护病房入院和更大的长期残疾相关。在埃及和其他中低资源环境中，额外障碍包括缺乏专门的CSF检测和免疫治疗途径。

**Long-term neurocognitive outcomes**
尽管大多数抗NMDAR脑炎儿童运动恢复良好，但神经心理学评估显示40-70%的儿童在1-2年随访时仍存在注意力、执行功能和加工速度的持续性缺陷。行为和情感后遗症，包括焦虑、情绪症状和脱抑制，常见且可能影响重返学校。学业表现常受影响，许多儿童需要个体化教育计划。即使是智力测验正常的孩子，也可能在社交认知和执行功能方面表现出影响日常生活的细微缺陷。MOGAD幸存者，尤其是ADEM患者，认知结局具有异质性；一些研究中，发病年龄越小与更大的长期缺陷相关。因此，对血清阳性和血清阴性儿科AE幸存者进行长期监测至关重要。

**Conclusions**
儿科自身免疫性脑炎是儿童急性和亚急性脑病的一种可治疗病因，但诊断延迟持续损害结局。早期识别、及时抗体检测和积极免疫治疗对改善预后至关重要。即使在运动恢复良好的儿童中，长期神经心理学监测和个体化康复也必不可少。未来工作应验证儿科特异性标准、定义生物标志物指导的升级策略，并确保各卫生系统间诊断和治疗的公平可及。