反义寡核苷酸治疗揭示了脊髓性肌萎缩症运动神经元中异常细胞通路调节的差异

《Cell Death & Disease》：Antisense oligonucleotides treatment uncovers differences in the modulation of dysregulated intracellular pathways in Spinal Muscular Atrophy motoneurons

　　

摘要

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种神经肌肉遗传性疾病，由生存运动神经元1（SMN1）基因的突变或缺失以及生存运动神经元（SMN）蛋白水平下降所致。因此，SMA患者的SMN水平取决于几乎相同的副本基因SMN2，由于7号外显子的沉默突变，该基因只能产生少量具有功能的SMN蛋白。SMN缺乏会严重损害脊髓运动神经元的功能，导致其逐渐退化。随着SMA治疗技术的进步，临床管理效果和预后都有了显著改善。然而，不同SMA患者的治疗效果存在差异，导致其表型和临床发展轨迹具有较大异质性；因此，有必要进一步深入研究该疾病的发病机制。FDA批准的一种治疗方法是努西那生，这是一种反义寡核苷酸（ASO），旨在促进SMN2 7号外显子的剪接，从而增加SMN蛋白的含量。本研究利用从人类诱导多能干细胞（hiPSCs）分化而来的非SMA及SMA运动神经元，分析了类似努西那生的ASO治疗对SMA运动神经元中异常的细胞内信号通路的影响。ASO治疗有效提升了SMN蛋白水平，阻止了运动神经元的退化，并降低了其凋亡标志物的含量。此外，该治疗还增加了Gemin3蛋白以及NF-κB通路中的IKKβ和RelA蛋白的表达。不过，ASO未能逆转自噬标志物LC3-II和p62/SQSTM1以及钙蛋白酶激活产物α-fodrin 145/150?kDa的异常表现。我们的研究结果表明，类似努西那生的ASO治疗可能不足以完全纠正SMN蛋白水平降低的运动神经元中所出现的各种细胞内异常。因此，针对这些尚未得到改善的信号通路的辅助药物或许能为退化的运动神经元提供额外的保护作用。