谱系特异性的Nrf2信号通路在急性缺血性中风中调控不同的神经保护机制

《Cell Death & Disease》：Lineage-specific Nrf2 signaling orchestrates distinct neuroprotective mechanisms in acute ischemic stroke

　　

摘要

核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）是一种重要的抗氧化转录因子，在缺血性中风中具有神经保护作用；然而，它在不同神经细胞系中的特异性功能仍不完全清楚。本研究采用比较性基因敲除方法，利用针对神经前体细胞及其衍生细胞系的神经细胞系敲除模型（Nrf2^flox/flox; Nestin-Cre）以及偏向星形胶质细胞的敲除模型（Nrf2^flox/flox; GFAP-Cre），并结合体外共培养系统，旨在阐明Nrf2在急性缺血性中风中的细胞系依赖性及差异性保护机制。研究结果表明，这两种敲除模型都会加重神经功能缺损，增加脑梗死体积，并降低脑血流量。不过，两者表现出显著的表型差异：Nestin-Cre模型导致的神经功能恶化更为严重，这与铁代谢紊乱、脂质过氧化加剧以及神经炎症加重有关，表明神经元中的Nrf2在抵御铁死亡和神经炎症反应中起关键作用。而GFAP-Cre模型则不会引发铁死亡，但会促进A1型神经毒性星形胶质细胞的极化，并通过NF-κB通路激活加剧炎症损伤。这一发现凸显了星形胶质细胞中的Nrf2在调节神经炎症微环境中的独特作用。这些细胞类型特异性的效应在体外氧糖剥夺/再氧合模型中也得到了进一步验证。通过这种跨细胞系的比较分析，本研究首次系统地阐明了Nrf2在神经元和星形胶质细胞中的不同保护机制，从而加深了对其功能异质性的理解，同时也为开发针对特定细胞类型的Nrf2靶向治疗策略提供了新的理论依据。