综述：重塑卒中免疫视角：揭示中性粒细胞在卒中后中枢-外周免疫串扰中的关键作用

《Neurobiology of Disease》：Reshaping the immune perspective in stroke: Unveiling the critical role of neutrophils in post-stroke central-peripheral immune crosstalk

　　

急性缺血性卒中常并发感染和脑外器官功能障碍，这些并发症会削弱再灌注治疗的获益，并独立预测不良预后（包括残疾和死亡）。累积证据表明，这些并发症源于双向中枢-外周免疫通讯网络的破坏，而非孤立的器官特异性事件。作为急性缺血性卒中最早且最丰富的先天免疫应答者，中性粒细胞在这种系统间串扰中充当关键的整合者，协调细胞、分子和器官层面的相互作用。卒中后，中枢神经系统（CNS）来源的危险信号迅速触发紧急粒细胞生成，将中性粒细胞从骨髓和脾脏储备池动员至循环中。在大脑内，被募集的通过脱颗粒、活性氧（ROS）产生和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成加重继发性损伤，从而促进血脑屏障（BBB）破坏、水肿和出血性转化。同时，中性粒细胞充当信使，将脑损伤信号传递至外周免疫室和器官，重塑全身免疫并驱动器官特异性病理。重要的是，外周感染和器官功能障碍通过中性粒细胞重编程和炎症介质释放反向放大神经炎症，形成自我强化的病理性循环。本综述综合现有机制和转化研究证据，系统阐述了中性粒细胞在卒中后病理生理中作为“细胞通讯桥梁、信号转导载体和器官轴中介”的三重角色。此外，研究人员讨论了交感神经系统（SNS）在此病理过程中的关键作用，并总结了新兴的靶向免疫治疗策略，支持靶向中性粒细胞介导的中枢-外周通讯和SNS调控作为改善神经功能恢复同时减轻卒中后全身发病率的有效治疗方法。

论文主体部分系统阐述了急性缺血性卒中（AIS）后中性粒细胞在中枢-外周免疫串扰中的多重作用机制，涵盖紧急粒细胞生成、细胞迁移通路、细胞间相互作用网络、信号转导及多器官轴病理过程，并探讨了靶向治疗策略。

1. 引言：AIS作为全球第二大致死致残原因，再灌注治疗后常并发感染和脑外器官功能障碍，传统观点将其视为孤立局部问题。新证据表明，CNS与免疫系统存在双向通讯网络，卒中后并发症是系统性炎症和神经内分泌失调的整合结果。中性粒细胞作为最早浸润CNS的免疫细胞，是这种系统间通讯的关键中枢。其在微观层面介导BBB破坏、神经元损伤和炎症放大，宏观层面诱发无复流现象，并迁移至外周器官触发多系统并发症。SNS激活通过儿茶酚胺释放将缺血性脑损伤与外周器官功能障碍联系起来。

2. 紧急粒细胞生成：定义为造血系统在感染或无菌性炎症（如卒中）时增强粒细胞（特别是中性粒细胞）产生的过程。缺血脑区释放的DAMPs（如高迁移率族蛋白B1、ATP、S100A8/A9）通过破坏的BBB进入循环，扰动稳态平衡。（1）稳态失衡是紧急粒细胞生成的前提：AIS后SNS信号激活促进髓系偏倚，消耗循环池，G-CSF、IL-6、IL-1β等细胞因子级联放大需求并激活骨髓应激造血。（2）机制：DAMPs和病原相关分子模式（PAMPs）激活外周免疫细胞，分泌G-CSF等因子，下调骨髓中CXCL12，释放HSCs并偏向髓系分化，促进GMP扩增和中性粒细胞动员。SNS作为核心上游放大器，通过去甲肾上腺素激活β₃-肾上腺素能受体促进HSC增殖和释放，但快速动员的中性粒细胞呈未成熟表型，持续儿茶酚胺暴露使其易积累ROS生成酶并降低NET形成阈值。β₃-肾上腺素能受体敲除小鼠可阻断HSC激活。（3）中性粒细胞的反向调控：中性粒细胞通过ROS生成正向调节HSC增殖，反向迁移至骨髓的释放IL-1β支持紧急粒细胞生成；炎症消退阶段，巨噬细胞清除衰老中性粒细胞下调G-CSF，中性粒细胞通过组胺和乳铁蛋白负调控HSC活性。

3. 中性粒细胞介导中枢-外周免疫细胞双向通讯：CNS传统被视为免疫豁免区，但AIS后BBB完整性破坏（紧密连接蛋白下调、免疫细胞浸润），中性粒细胞可穿越内皮层进入脑实质和脑膜空间。（1）激活与异质性：DAMPs、细胞因子、内皮功能障碍等协同激活中性粒细胞，上调CD11b/CD18表达和脱颗粒能力。功能性异质性表现为促炎N1表型和促消退N2表型，急性期以N1为主，随后N2占优并通过凋亡碎片吞噬和内皮增殖促进修复。空间分布异质性：中性粒细胞不均匀分布在不同解剖区室（微血管、软脑膜、血管周围间隙、梗死实质），大鼠和小鼠在核心和半暗带的分布存在种间差异，微环境塑造其募集和行为。（2）浸润与迁移通路：构建中枢-外周免疫串扰的桥梁网络的四条通路：血管通路（通过破损BBB的细胞旁或跨细胞途径）；蛛网膜下腔脑脊液通路（经蛛网膜颗粒进入CSF并沿血管周围空间迁移）；脉络丛-脑室CSF通路（脉络丛上皮介导跨屏障迁移至脑室CSF）；脑膜通路（通过颅骨-脑膜通道从颅骨髓直接迁移至硬脑膜，硬脑膜淋巴管引流至颈淋巴结形成通讯枢纽）。（3）与中枢-外周免疫细胞的交互网络：与微胶质细胞双向调节，早期微胶质分泌促炎介质募集中性粒细胞，晚期凋亡中性粒细胞促微胶质转向M2表型。与星形胶质细胞：星形胶质细胞通过直接接触和旁分泌延长中性粒细胞寿命、减少ROS，IL-1刺激CXCL1产生驱动募集；中性粒细胞来源IL-1α和TNF上调星形胶质细胞水通道蛋白4加重水肿。与巨噬细胞/单核细胞：中性粒细胞MMPs和IL-1β促进巨噬细胞浸润，巨噬细胞GM-CSF和IL-6增强中性粒细胞存活和脱颗粒，NETs促进巨噬细胞细胞因子产生。与树突状细胞：中性粒细胞促进树突状细胞成熟和抗原呈递，后期可能获得免疫抑制表型间接调节树突状细胞功能。与自然杀伤细胞（NK）：中性粒细胞调控NK细胞成熟，NK细胞IFN-γ增强中性粒细胞趋化，但卒中后免疫抑制状态下NK细胞功能下降，抗炎因子可能抑制NK功能增加继发感染风险。与T细胞：中性粒细胞可呈抗原呈递细胞样性质，直接激活CD4⁺ T细胞；γδT细胞来源IL-17A募集中性粒细胞加重损伤；调节性T细胞抑制中性粒细胞早期浸润。与B细胞：B细胞位于硬脑膜，中性粒细胞表达BAFF和APRIL促进B细胞发育，B细胞分泌IL-10等抑制中性粒细胞过度激活和NET形成。

4. 中性粒细胞介导中枢-外周免疫信号双向传输：中性粒细胞是连接大脑与外周的关键双向信号信使。（1）失调的中性粒细胞反应驱动外周免疫失衡：卒中后过度的NET释放、ROS和脱颗粒放大系统性炎症并削弱抗菌防御，临床上循环中性粒细胞氧化爆发缺陷与卒中相关性肺炎风险升高相关。三种阶段：早期NET释放和DAMP信号放大神经血管炎症；中性粒细胞来源细胞外囊泡携带脂质、蛋白质和miRNA调节靶细胞反应；反向迁移的中性粒细胞作为循环炎症信使播散信号。（2）失调的中性粒细胞反应传递外周信号加重中枢免疫失衡：外周感染或器官损伤通过中性粒细胞机制加重中枢免疫失衡，如肠道菌群失调改变短链脂肪酸水平调节微胶质和中性粒细胞功能；外周预激活中性粒细胞进入脑循环加速局部炎症。中性粒细胞也可将外周免疫系统产生的抗炎信号（如IL-10、膜联蛋白A1、专业消退介质）携带回CNS，诱导其向N2样表型极化。

5. 中枢-外周器官轴：阐明中性粒细胞在双向器官间通讯中的作用。（1）脑-心轴：约27% AIS患者首个发生心脏并发症，脑损伤通过自主神经通路和炎症介质动员骨髓中性粒细胞浸润心肌，SNS信号通过儿茶酚胺结合心肌细胞β-肾上腺素能受体导致病理性重塑。DNase I联合抗组蛋白抗体治疗可减少心肌NET负荷并改善心功能。（2）脑-肠轴：卒中后1.5%-7.8%发生胃肠道出血，炎症介质和SNS激活破坏肠上皮完整性，肠源性内毒素入血激活外周免疫，肠道T细胞迁移至脑膜募集中性粒细胞。肠道菌群耗竭可降低中性粒细胞激活和NET水平，改善神经功能。化学性交感神经切除术抑制肠上皮细胞死亡和通透性增加。（3）脑-脾轴：脑损伤信号激活SNS，脾脏动员中性粒细胞释放入循环。脾脏体积减小和循环中性粒细胞比例升高作为系统炎症标志物。脾切除术减少脑内中性粒细胞积累但延迟脾切除无长期保护。低剂量脾照射或维甲酸X受体激动剂bexarotene可减少中枢-外周炎症。（4）脑-肺轴：约10%卒中患者急性期发生肺炎，中性粒细胞在肺毛细血管聚集并释放NETs诱导急性肺损伤，同时细菌吞噬能力下降易继发感染。肺炎加重脑损伤。造血祖细胞激酶1抑制剂减少中性粒细胞浸润和NET沉积，降低肺炎发生率。SNS持续激活通过免疫抑制（脾胸腺淋巴细胞凋亡、持续淋巴细胞减少）增加肺炎风险，β-肾上腺素能阻滞剂或化学性交感神经切除术减少肺和血液细菌负荷。

6. 靶向中性粒细胞的治疗策略与未来展望：入院外周中性粒细胞计数和NLR与卒中严重程度、梗死扩大及不良预后相关，且与出血转化和脑水肿风险增加相关。治疗范式需从非选择性炎症抑制转向靶向免疫重塑和系统干预。需考虑时间窗特异性干预（早期0-24小时抑制过度浸润，亚急性24-72小时促进修复和抑制免疫抑制）和精准监测（中性粒细胞成熟度、NET标志物、细胞因子谱、SNS活性）。（1）抑制中性粒细胞激活/黏附/迁移：抗CD11/CD18整合素抗体、CXCR4拮抗剂、靶向NET形成等策略在临床前有效，但完全抑制可能影响病原体清除，临床试验（ASTIN、ACTION）未显示一致获益。（2）免疫重塑：调控中性粒细胞从N1向N2表型极化，如PPARγ激动剂罗格列酮或全反式维甲酸可减轻脑损伤。抗Ly6G抗体介导中性粒细胞耗竭可缓解半暗带毛细血管停滞。（3）中性粒细胞靶向纳米药物：利用炎症趋化性实现精准跨BBB递送。（4）SNS调控：非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔减小梗死体积、改善生存；选择性β₂-肾上腺素能受体阻滞剂减小神经功能缺损；β₁-肾上腺素能受体抑制（美托洛尔）抑制中性粒细胞脑浸润并转向N2表型。但临床数据不一致，需进一步验证。（5）未来优先方向：解析中性粒细胞亚群异质性与SNS调控机制；设计新型递送系统；开展大型多中心临床试验验证安全性和疗效；整合中枢抗炎管理与外周器官保护。

7. 结论：卒中后外周器官并发症根源于中枢-外周免疫稳态破坏，中性粒细胞作为连接中枢炎症与系统性并发症的关键节点，介导细胞通讯、信号转导和器官轴串扰。SNS过度激活是驱动中枢-外周失衡的上游机制之一。未来治疗需摒弃简单抗炎范式，转向免疫重塑和精准靶向，结合时间依赖性和患者异质性，实现脑保护与预防外周并发症的双重目标。