综述：MIDD证据支持中国药品监管决策

《Clinical and Translational Science》：MIDD Evidence to Support Drug Regulatory Decisions in China

　　

研究人员系统回顾了中国药品审评中心（CDE）发布的模型引导的药物开发（MIDD）技术指南，分析了在中国和国际上获批的创新药物的典型应用案例，以评估MIDD在支持药物开发和监管决策中的关键作用。截至2025年12月，CDE已发布了七项专注于定量药理学模型的具体指南，覆盖了整个药物开发生命周期，包括剂量探索与优化、儿科外推、罕见病药物开发以及暴露-反应（E-R）关系研究。MIDD已成功应用于创新药物开发的多个领域：通过E-R分析优化剂量方案以进行剂量选择；通过建模和模拟为儿科和罕见病药物构建完整的证据链；通过群体药代动力学（PopPK）和生理药代动力学（PBPK）模型支持特殊人群的剂量调整；以及通过机制模型表征先进治疗产品中复杂的体内过程。虽然MIDD提高了研发效率并减少了临床试验负担，但中国该领域目前面临三大挑战：数据质量、前瞻性设计和验证标准。有必要加强数据收集、模型验证和全生命周期管理，以促进从“模型辅助”到“模型驱动”的药物开发范式转变，从而加速中国创新药物的全球上市。

1 MIDD-Related Technical Guidelines Issued in China
截至2025年12月，中国药品审评中心（CDE）已发布七项专门针对定量药理学模型的技术指南。2020年12月31日发布的《模型引导的药物开发（MIDD）技术指导原则》是全球首个MIDD指导原则，适用于药物开发全生命周期，包括临床前研究、各期临床试验和上市后监测，支持剂量选择、人群优化、方案设计和监管决策。随后发布的《群体药代动力学研究技术指导原则》规范了群体PK（PopPK）研究过程和质量控制，强调协变量分析，支持稀疏采样设计和个体化给药。《儿科用药生理药代动力学模型应用技术指导原则》利用生理药代动力学（PBPK）模型模拟预测儿童药代动力学特征，支持成人数据外推至儿科人群。《成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则》规范了利用PopPK、PBPK、PK/PD等模型进行儿科外推的定量方法。《模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则》标准化了模型引导的剂量探索方法，减少不必要的临床试验。《模型引导的罕见病药物开发技术指导原则》系统阐述定量模型如何支持罕见病药物临床开发全周期的关键决策。《暴露-反应关系研究技术指导原则》全面覆盖数据、模型和报告，将E-R关系提升为核心证据标准。这些指南共同构成了中国MIDD监管框架，涵盖剂量选择、儿科外推、罕见病开发等关键场景。

2 Application of MIDD-Related Technologies in China
MIDD技术在中国创新药物开发中得到广泛应用，通过多种建模方法（如PopPK、PBPK、PK/PD、定量系统药理学QSP）支持剂量选择、获益风险评估、特殊人群剂量调整、儿科剂量外推和药物相互作用评价。

2.1 Comprehensive E-R Analysis via MIDD Provides Multidimensional Information for Dose Selection
以塔托利单抗注射液（Tafolecimab）为例，该药是中国首个自主研发的PCSK9单克隆抗体抑制剂，通过PopPK/低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）模型和暴露-反应（E-R）分析，确定稳态血浆谷浓度（C_trough）5 μg/mL可实现最大降脂效果，支持每6周一次皮下给药方案。甘格列净脯氨酸（Ganagliflozin Proline）为钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，通过建立以24小时尿糖排泄变化（ΔUGE_0-24）为药效指标的PK/PD模型，并结合模拟得到的糖化血红蛋白（HbA_1c）变化，推荐25 mg和50 mg剂量进入III期试验。特立妥单抗（Teclistamab）为双特异性抗体，利用PopPK模型、E-R分析和QSP模型，系统评估了缓解≥6个月的患者从每周1次1.5 mg/kg转换为每2周1次1.5 mg/kg方案的可行性，结果显示Q2W方案与QW方案在疗效上相当，支持了剂量调整。

2.2 MIDD Forms a Comprehensive Evidence Chain for Rare Disease Treatments and Pediatric Populations
利特昔替尼托西酸盐（Ritlecitinib Tosylate）用于治疗12岁及以上青少年和成人重度斑秃，通过群体PK分析和E-R分析，确定50 mg每日一次剂量接近半数有效剂量（ED₅₀），并识别出体重、性别、疾病严重程度等影响暴露的关键协变量，综合评估安全风险后推荐将协变量纳入药品说明书。司普奇拜单抗注射液（Stapokibart Injection）为IL-4Rα抗体，在成人数据基础上，通过暴露匹配原则，利用建模和模拟确定6-11岁儿童特应性皮炎患者的最佳剂量，支持了儿科研发。

2.3 MIDD Provide Quantitative Evidence for Dose Adjustments Under Different Usage Scenarios
纳坦那韦磷酸盐胶囊/恩可福司韦片复方（Netanasvir Phosphate/Encofosbuvir）为抗丙型肝炎病毒药物，群体PK分析显示轻度肾功能损害患者与肾功能正常患者的纳坦那韦暴露量相当，且年龄和性别无临床显著影响，因此批准剂量覆盖老年患者（≥65岁）和轻度肾损害患者无需调整。多扎格列汀片（Dorzagliatin）为全球首个葡萄糖激酶激活剂，利用已验证的PBPK模型模拟高脂高热量饮食对暴露量的影响，结果显示无显著改变；同时模拟与CYP3A4抑制剂/诱导剂的药物相互作用（DDI），结果表明与中等强度CYP3A4抑制剂合用时，C_max和AUC分别增加1.20倍和2.40倍，而弱抑制剂影响不明显，从而支持豁免独立的临床DDI研究。

2.4 MIDD Characterize the in Vivo Behavior of Complex Mechanism Advanced Therapeutic Products
细胞和基因治疗（CGT）产品方面，中国已有9款CGT药物获批，包括7款CAR-T疗法。CAR-T细胞的体内行为受生理状态、治疗干预和产品特性影响，需要整合生理学、免疫学和细胞表型信息的机制模型来描述细胞亚群、细胞因子释放与疾病状态的关系，指导临床剂量设计，优化产品表型，分析细胞因子释放综合征（CRS）等潜在毒性。基因治疗产品方面，例如针对慢性乙肝的siRNA药物RBD1016，利用半机制模型阐明小鼠PK/PD特征和猴PK特征，预测多次给药后乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平，支持首次人体试验的有效暴露范围。

3 Challenges and Future Perspectives
目前中国MIDD面临三大挑战：数据质量、前瞻性设计和验证标准。高质量数据是模型可靠性的基础，但数据收集常不充分；诸多指南强调前瞻性数据收集，要求模型分析与研究方案同步规划，形成“学习-确认”动态闭环；模型验证需与监管决策风险匹配，关键模型须经过外部数据集验证、敏感性分析和不确定性评估，建立全生命周期管理机制。此外，MIDD在先进治疗产品（如细胞/基因治疗、核酸药物）和局部作用产品（如皮肤、眼部、吸入制剂）中的应用有待扩展。对于先进治疗产品，需开发整合多组学数据、细胞动力学和组织微环境的综合机制模型；对于局部作用产品，需开发基于生理的局部药代动力学（L-PBPK）模型，结合制剂释放动力学和靶部位生理，定量描述药物在局部组织的行为。

4 Conclusions
中国创新药物开发已从数量驱动的快速跟进模式转向以首创创新为目标的高质量发展阶段。运用科学合理的模型支持药物研发进展和监管决策，将推动更多创新药物早日上市，造福全球患者。