基于核与细胞质、运用机器学习技术的折射率表面等离子体共振生物传感器，结合高效的ZnO-银材料，可快速检测早期宫颈癌

《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》：A rapid detection of early-stage cervical cancer using nucleus and cytoplasm-based machine learning-driven refractive index surface plasmon resonance biosensor with ZnO-ag efficient materials

　　

Trupti Kamani|Shobhit K. Patel|Yogesh Sharma|Fahad Ahmed Al-Zahrani

印度拉杰科特360003，马尔瓦迪大学物理系

摘要

宫颈癌是全球女性中最常见的癌症之一，其死亡原因大多在于诊断过晚或不够及时。尽管巴氏涂片和HPV检测等传统筛查方法应用广泛，但它们在灵敏度方面存在局限，易出现假阴性结果，还需反复进行临床随访。为弥补这些诊断缺陷，我们设计了一种基于分割圆形谐振器与轴向线折射率生物传感器（BCALRIB）的检测方案，并结合机器学习技术，有助于早期发现宫颈癌细胞。所设计的几何结构尤为重要，因为癌细胞具有更大的细胞核以及不同的核质比，这些特征会产生独特的光学信号。此外，我们还进行了容差分析，以提高设备对生物组分差异的适应能力。经测试，该传感器针对宫颈癌细胞核和宫颈癌细胞的最佳灵敏度分别可达1000.00?nm/RIU和933.33?nm/RIU，而检测下限则分别为0.008289 RIU和0.006935 RIU，这些数值都是以正常细胞核和正常细胞质作为参考标准得出的。该传感器的品质因数高达175.81。通过机器学习优化后，模型的R平方值为0.996351，均方误差仅为6.057260?×?10^?05。目前基于表面等离子体共振技术的生物传感器能够利用传感器界面折射率的变化，实现宫颈癌生物标志物的快速、精准且实时的检测。

引言

癌症是一种疾病，其特征是体内细胞出现无法控制的增殖现象[1]。子宫颈上皮内的单个细胞会引发肿瘤发生过程，进而形成宫颈恶性肿瘤。这一过程通常始于过渡区或转化区，即构成宫颈内部的内颈上皮柱状组织与宫颈外部部分角化的鳞状上皮组织之间的交界处。全球约80%的宫颈癌病例发生在经济较不发达的国家，这使得宫颈癌成为全球女性中第二常见的致癌疾病[2]、[3]、[4]。而在经济发达国家，通过早期检测和免疫措施，宫颈癌的发病率和死亡率正在下降，但它依然是增长最快的妇科癌症之一[5]、[6]。宫颈癌通常采用化疗、手术和放疗等治疗方法，其中化疗是最常用的治疗手段之一[7]、[8]。在各类抗癌药物中，紫杉醇可通过引发细胞有丝分裂不稳定并阻止细胞周期来抑制癌细胞的生成[9]、[10]。此外，它还能调节抗氧化免疫反应，诱导多种细胞死亡机制，如有丝分裂、灾难性死亡以及凋亡信号的激活。自紫杉醇首次被研发以来，它已成为一种广泛应用的药物，已有超过一百万人使用过这种抗癌药[11]、[12]、[13]。

Musa N. Hamsa等人研究了一种工作在太赫兹频段的双频带生物传感器，该传感器含有超材料结构，可用于宫颈癌的诊断。这项研究的核心原理是利用癌细胞组织介电常数的差异，这种差异会导致共振频率发生变化，所有检测结果都以吸收值的形式呈现，从而帮助识别宫颈癌细胞[14]。Hamza Ben Krid等人提出了一种基于支持向量机的宫颈癌生物传感器，该传感器采用石墨烯材料来精准识别癌细胞，其预测灵敏度分别为93?GHz/RIU、129.2?GHz/RIU、171.4?GHz/RIU和231.6?GHz/RIU[15]。O. Fashedemi等人对HPV与宫颈癌的关系进行了综述，同时分析了传统宫颈癌检测方法的优缺点。这篇综述为研究人员提供了改进癌症检测技术的思路[16]。Vaijayanthimala J等人设计了一种基于石墨烯调制的超传感器，可在太赫兹频段检测宫颈癌细胞。他们采用有限元方法实现了无需标记的快速检测。通过调整石墨烯的化学势在0.1?eV到0.9?eV之间，其峰值吸收强度可从0.223提升至1.316，从而使传感器的灵敏度范围达到300?GHz/RIU，性能指标值为12 RIU^?1。借助XGBoost机器学习算法，该传感器的预测准确率可达86%[17]。Seeta Devi等人对近几十年的相关研究进行了综述，重点介绍了各种新型纳米粒子，如仿生纳米粒子、聚合物纳米粒子和无机纳米粒子。此外，文章还探讨了现有的筛查技术、相关技术的发展方法、纳米技术在宫颈癌检测中的应用、绿色纳米粒子以及未来的研究方向[18]。Ling Li等人开发了一种基于交错电极的生物传感器，该传感器结合了沸石氧化铁材料，可用于检测HPV-16 DNA，有助于提高目标DNA探针的杂交效率。该方法能够将DNA-DNA双链结构的检测下限降至7.5 pM，R平方值为0.9868[19]。Ubaid Mushtaq Naikoo等人讨论了一种具有很高潜力的生物传感器，它具备无创、高灵敏度的特点，可作为宫颈癌检测的替代方案。文章还介绍了先进的生物传感器设计方法、工作原理、优缺点，以及如何克服传统方法的局限性，同时还提到了新型生物传感器设计、即时检测方法以及引入纳米材料以提升传感器性能的相关内容[20]。Ayushman Ramola等人开发了一种用于体液分析的等离子体传感器，其性能指标值为91.60 RIU^?1[21]。本文还详细介绍了癌细胞的特点以及用于检测它们的先进光学技术[22]。基于有限元方法的传感器设计利用金和二氧化钛等高效材料，实现了0.97的R平方值[23]。这项研究还介绍了光子晶体纤维驱动的生物传感器设计新策略、新型材料以及这些技术在诸多领域的应用前景[24]。Amit Kumar Shakya等人则对智能传感器进行了综述，这类传感器可用于检测多种疾病生物标志物，如葡萄糖、蛋白质、DNA等[25]。

目前，基于表面等离子体共振现象的折射率生物传感器因其出色的性能而在宫颈癌细胞的检测与识别领域备受关注。这种传感器利用折射率变化与表面等离子体共振效应的协同作用，提升了等离子体表面对微小光学环境变化的敏感度。位于表面的等离子体共振波长发生偏移时，就会产生可测量的信号，从而帮助识别癌细胞。由于表面等离子体共振对折射率变化极为敏感，即便生物标志物的浓度很低，也能被精确检测出来[26]。在本研究中，我们设计了一种全新的BCALRIB生物传感器，通过监测正常细胞核与宫颈癌细胞核、正常细胞质与宫颈癌细胞质的折射率差异——分别为1.355、1.365、1.36和1.39——来实现宫颈癌细胞的识别。同时，我们还借助机器学习技术提升了该传感器的检测精度。

章节要点

传感器设计

本节介绍了BCALRIB生物传感器的独特几何结构，这种结构结合了分割圆形谐振器与轴向线设计，能够有效提升传感器检测宫颈癌的能力。其中，具有轴向线特征的切割圆形谐振器对于优化光与物质的相互作用起着关键作用，正是这一设计使得传感器具备了更高的检测性能。

容差分析

要将折射率生物传感器实际应用于宫颈癌诊断，就需要通过计算机模拟进行容差分析，因为最终的检测结果会以透射率和光谱响应的形式体现出来。细胞核与细胞质之间的折射率差异会显著影响传感器的波长偏移和透射特性。通过合理的容差分析，可以评估检测设备的稳定性。

结论

尽管目前已有巴氏涂片和HPV检测方法，但传统的宫颈癌筛查仍存在准确性、可及性和诊断速度等方面的问题。这些不足凸显出需要更先进的诊断方法，以便更灵敏、更可靠地识别疾病生物标志物。因此，我们推荐采用BCALRIB生物传感器，并结合机器学习技术，进一步提升检测精度。

资金支持

作者感谢沙特阿拉伯麦加的乌姆阿尔库拉大学为这项研究提供的资助，项目编号为4170008。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

作者再次感谢沙特阿拉伯麦加的乌姆阿尔库拉大学为这项研究提供的资金支持，项目编号为4170008。