基于数据的、受Sabatier原理启发的N掺杂ZnO纳米粒子上抗病毒物质吸附筛选方法

《Surfaces and Interfaces》：Data-driven Sabatier-inspired screening of antiviral adsorption on N-doped ZnO nanoparticles

　　

Muhittin Emre Ersop|?ekip Esat Hayber|Mustafa Kurban

摘要

在计算吸附筛选中，通常会将吸附能最负的值视为最有利状态，但过强的结合力可能与平衡的界面行为不相容。本文提出一种基于数据的、受萨巴蒂埃原理启发的筛选策略，用于确定奥司他韦、瑞德西韦和扎那米韦在氮掺杂ZnO纳米粒子上的平衡吸附状态。通过DFTB+/COSMO/D3(BJ)方法对N₀-N₉掺杂系列中的两种吸附构型进行了计算，並以梅尔明提出的有效吸附描述符作为主要评价指标。该工作流程包括：通过可行性检验排除全局过度结合的构型，通过过度结合离散度分析评估构型内的能量不平衡，利用中位数-极差统计量确定稳定的平衡相互作用范围，再通过萨巴蒂埃判别距离根据各状态与平衡状态的接近程度进行排序。基于代表性的可行数据集，该框架得出的平衡相互作用范围为-3.94至-2.71电子伏特。在此范围内，REM-P2-N₂和REM-P2-N₆的判别距离最小，其次是OSE-P2-N₂和ZAN-P2-N₄，而OSE-P1则因属于持续过度结合构型而被排除。这些结果表明，吸附强度最强的状态未必是最有意义的，通过掺杂工程可以促使吸附趋向于平衡的吸附状态。所提出的框架为筛选纳米结构氧化物表面的吸附状态提供了一种可重复、基于数据的方法。

引言

由于其高表面积与体积比、可调控的表面化学性质，以及在生物医学和治疗领域的潜在应用价值，纳米结构氧化物表面越来越受到作为分子吸附平台的关注。其中，氧化锌纳米粒子因其表面反应性、物理化学稳定性以及在分子负载和药物递送系统等生物界面应用中的广泛用途而尤为引人注目[1,2]。这些特性使得基于ZnO的纳米结构成为研究表面组成、局部配位环境以及掺杂诱导的电子效应如何影响分子吸附的理想模型体系。尤其是杂原子掺杂，为调控界面相互作用、拓展具有药用价值的分子的吸附范围提供了实用途径[3]。

计算方法，尤其是密度泛函理论（DFT）和密度泛函紧束缚理论（DFTB），已成为在原子尺度上研究药物与表面相互作用的重要工具。在大多数理论筛选研究中，吸附强度被视为衡量载体性能的主要指标，吸附能最负的构型通常被认定为最有利状态。这种排序方法有助于识别具有强相互作用的结构，但也使得问题简化为单一的吸附强度标准[[4], [5], [6], [7]]。

然而，对于依靠吸附实现的递送系统而言，结合最强的状态未必是最具功能性的状态。分子负载需要兼顾足够的结合强度以确保稳定吸附，同时又要保持适度的结合力，以便在环境条件变化时能够实现释放或解吸。因此，过强的吸附可能意味着处于过度结合状态，而过弱的吸附则可能无法实现有效的分子保留。所以，实际目标并非最大的结合力，而是稳定的平衡相互作用状态[8]。这一平衡理念与萨巴蒂埃原理十分相似，该原理认为，平衡的表面介导功能体现在中等强度的相互作用上，而非极端情况。尽管药物在纳米粒子上的吸附与催化反应有所不同，但“既不能过弱也不能过强”这一原则仍可为识别那些强度足够稳定却又不会导致功能缺陷的吸附状态提供有益的思路[[8], [9], [10]]。

尽管存在这种概念上的类比，但目前大多数关于药物与纳米粒子相互作用的计算研究仍然仅通过吸附能量来评估候选体系，未能区分平衡吸附状态与全局过度结合的构型。因此，那些按吸附强度排序最高的结构，未必是在可逆吸附体系中最有意义的状态。当不同掺杂浓度和吸附几何结构下的吸附能量差异较大时，这一局限性尤为突出。

为解决这一问题，我们提出了一种受萨巴蒂埃原理启发的筛选框架，用于评估氮掺杂ZnO纳米粒子上的抗病毒分子吸附情况。该框架包括：通过可行性检验排除全局过度结合的构型，基于稳健的中位数-极差分析确定平衡相互作用范围，以及利用萨巴蒂埃判别距离根据各吸附状态与平衡状态的接近程度对其进行排序。

作为概念验证，我们使用DFTB+/COSMO/D3(BJ)方法，研究了三种具有临床意义的抗病毒分子——奥司他韦、瑞德西韦和扎那米韦在N_x-ZnO纳米粒子（x=0–9）上的吸附情况，考察了不同的锚定基团和分子接近几何结构对吸附的影响。通过系统比较不同掺杂水平和吸附几何结构下的有效吸附描述符，我们发现仅依靠吸附强度并不足以确定平衡吸附状态。相反，所提出的框架为筛选纳米结构氧化物表面的吸附状态提供了一种可重复、基于数据的方法。

章节要点

模型构建

该ZnO纳米粒子模型是通过从块体纤锌矿结构的ZnO中切割出一个近似球形的团簇而构建的。初始结构的半径约为0.6纳米（直径约1.2纳米），在开展吸附模拟之前，所有原子位置都经过了全面优化。对于氮掺杂，那些与两个锌原子配位的表面氧原子被视为可被替代的掺杂位点。为确保不同掺杂系列之间的结构可比性，研究中还引入了氮元素。

结果与讨论

本部分采用逐步分析的流程，首先分析结构松弛和吸附模式，接着研究吸附能量及有效描述符的构建。之后通过基于可行性的筛选方法排除那些在物理上不合适的构型，进一步分析能量分布特征，以确定存在一个有限的相互作用范围。最后，基于数据构建出平衡相互作用范围。

结论

本研究提出了一种受萨巴蒂埃原理启发的统计框架，旨在基于原子模拟得到的$\Delta F_{\text{ads}}^{\text{eff}}$值来评估抗病毒-ZnO界面系统中的吸附状态平衡。传统的计算筛选研究往往将越来越负的E_ads值视为纳米载体性能提升的体现，但这种解读忽略了可逆药物递送的基本要求，即吸附强度必须足够大才能确保

CRediT作者贡献说明

Muhittin Emre Ersop：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，验证，软件使用，方法设计，实验研究，正式分析，数据整理。?ekip Esat Hayber：写作——审阅与编辑，指导监督，资源提供，项目管理。Mustafa Kurban：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化处理，验证，指导监督，项目管理，方法设计，实验研究，概念构思。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本文中的部分数值计算是在土耳其TUBITAK ULAKBIM高性能网格计算中心（TRUBA资源）完成的。