用于光动力治疗的铂装饰钒酸铋

《Sustainable Materials and Technologies》：Platinum-decorated bismuth vanadate for photodynamic therapy

　　

余洋洋|张璇璇|王良石|魏震|邓继光|戴红星|陈丽|荆琳

中国北京100124，北京工业大学材料科学与工程学院，材料低碳循环国家重点实验室

摘要

光动力疗法在局部肿瘤消融方面具有巨大潜力，但缺氧的肿瘤微环境以及抗原调控因素严重限制了其临床疗效。为解决这一难题，我们设计了一种铂修饰的钒酸铋（BiVO₄）光催化纳米平台。该系统利用铂纳米颗粒与BiVO₄之间形成的肖特基结，铂的高功函数可作为电子受体，抑制电荷重组并延长价带中的空穴寿命。关键在于，这些空穴能促使铂催化产生活性氧物种，通过氧化应激直接诱导肿瘤细胞凋亡。此外，铂-钒酸铋介导的光动力疗法还能引发免疫原性细胞死亡，释放损伤相关分子模式，促进树突状细胞成熟并增强肿瘤抗原的交叉呈递，从而有效激活抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞。体外实验验证表明，该策略能产生更强的活性氧、更高效地杀伤肿瘤细胞，并显著提升细胞毒性T淋巴细胞的反应能力。这项工作为结合直接光催化消融与强效抗肿瘤免疫激活的治疗方案提供了新思路。

引言

癌症仍是全球主要的死亡原因之一，传统的手术、放疗和化疗等方法往往受到全身毒性、健康组织损伤以及药物耐药性等因素的限制[1]。在新兴的治疗手段中，免疫疗法因能够激活免疫系统以消灭肿瘤细胞而备受关注，诸如免疫检查点阻断和癌症疫苗等方法已展现出持久的抗肿瘤效果[2]、[3]、[4]。纳米技术进一步增强了这些疗法的效果，它能够精确地同时递送抗原和佐剂，用于构建肿瘤纳米疫苗，从而强化免疫激活作用[5]、[6]。然而，具有免疫抑制作用的肿瘤微环境常常限制了这些策略的疗效，因此需要开发既能直接消除肿瘤又能强烈刺激免疫系统的纳米平台。

光催化纳米材料因能够在光照下产生活性氧物种而被视为癌症治疗领域的有力方向。除了直接的细胞毒性外，这些活性氧还是免疫原性细胞死亡的关键介质，这种受调控的细胞死亡方式有助于钙网蛋白暴露在细胞表面，同时释放肿瘤相关抗原以及损伤相关分子模式[7]。随后树突状细胞的成熟以及抗原的交叉呈递，能够有效激发针对肿瘤的T细胞反应，进而建立全身性的抗肿瘤免疫机制[8]、[9]、[10]。不过，光催化策略的治疗潜力仍受到其固有的物理化学和生物学限制的制约。尤其是活性氧的扩散半径极短，这限制了其在不同类型的肿瘤组织中的渗透能力，难以实现全面的免疫原性细胞死亡诱导[11]、[12]。因此，往往无法产生足够的免疫激活效应来克服肿瘤微环境的免疫抑制作用，进而实现持久且针对肿瘤的T细胞介导的清除作用[13]。此外，肿瘤缺氧还会进一步加剧这些问题，它会抑制依赖氧气的活性氧生成，进而进一步削弱抗肿瘤免疫功能[14]。因此，合理设计能够抑制电荷重组、增强活性氧生成并持续维持强大肿瘤特异性T细胞激活的光催化系统，对于提升免疫疗法的效果至关重要。

在各种无机光催化剂中，钒酸铋因其对可见光的响应能力、较强的热力学势以及良好的生物相容性而备受关注[15]、[16]、[17]。钒酸铋的深价带结构能够产生羟基自由基，并推动水氧化为氧气，为持续产生活性氧提供可能途径[18]、[19]。此外，铋离子化合物的结构稳定性以及铋相对较低的毒性，也使其适合用于生物医学领域[20]、[21]。尽管具有这些优势，但钒酸铋的实际治疗效果却因快速的电子-空穴重组而大打折扣，这种重组会大幅降低活性氧的产率[22]、[23]、[24]。这一根本性问题亟需通过合理的界面工程设计来解决，尤其是引入贵金属共催化剂，以抑制电荷重组，充分发挥钒酸铋在光动力疗法中的应用潜力。

在这项研究中，我们开发了一种铂纳米颗粒修饰的钒酸铋（Pt-BiVO₄）光催化纳米平台，旨在实现光动力疗法与免疫激活的协同作用。通过在铂和钒酸铋的界面构建肖特基结，铂的高功函数使其能够充当高效的电子受体，抑制电子-空穴重组，延长价带中光生空穴的寿命。这种增强的电荷分离作用使得在可见光照射下能够产生更大量的活性氧，从而更有效地杀伤肿瘤细胞。更重要的是，我们发现铂-钒酸铋介导的光动力疗法能够引发强烈的免疫原性细胞死亡，这一现象可通过多种损伤相关分子模式的释放得到证实，其中包括高迁移率族盒1蛋白和细胞外三磷酸腺苷。这些危险信号能够促进树突状细胞成熟并实现有效的抗原交叉呈递，最终在体外和体内环境中都能激发抗原特异性的CD8⁺ T细胞反应。通过这种直接光催化肿瘤消融与全身免疫激活相结合的机制，铂-钒酸铋可作为高效的体内佐剂，为光动力免疫疗法提供了一种极具前景的解决方案。

章节节选

材料

五水合硝酸铋（Bi(NO₃)₃·5H₂O，纯度≥99.0%，上海麦克林生化有限公司）、偏钒酸铵（NH₄VO₃，纯度≥99.0%，天津福辰化学试剂有限公司）、六水合六氯铂酸（H₂PtCl₆·6H₂O，纯度≥99.7%，国药集团化学试剂北京有限公司）、硝酸（HNO₃，纯度≥65.0%，北京亿力精细化工有限公司）、乙醇（99.7%，天津福辰化学试剂有限公司）。活性氧检测试剂盒购自上海贝赛默生物科技有限公司。

合成与形态

图1a展示了Pt-BiVO₄的制备过程。首先通过水热反应由硝酸铋和偏钒酸铵合成出钒酸铋载体。随后在室温下，于可见光照射（波长＞420纳米）条件下，将铂纳米颗粒光沉积到钒酸铋载体上，从而得到Pt-BiVO₄材料。图1b显示了原始钒酸铋的透射电镜图像，可以看到其中分布着大量尺寸约为90纳米的纳米颗粒。而在铂纳米颗粒光沉积之后，Pt-BiVO₄的透射电镜图像（见图1c）则显示出

结论

总之，我们成功开发了一种多功能性的Pt-BiVO₄纳米系统，该系统能够在光催化肿瘤消融与免疫刺激方面发挥协同作用。通过在铂和钒酸铋之间构建肖特基结，我们有效抑制了光诱导的电子-空穴对的重组损失，从而提升了在可见光照射下的活性氧生成效率。体外实验结果证明，这类Pt-BiVO₄纳米颗粒不仅具有优异的暗环境生物相容性，同时还具备

CRediT作者贡献说明

余洋洋：论文撰写——初稿撰写、实验研究、数据分析。 张璇璇：实验研究、数据分析、数据整理。 王良石：项目指导。 魏震：资源提供、方法设计。 邓继光：资源提供、方法设计。 戴红星：论文撰写——审阅与编辑、项目指导。 陈丽：项目指导、资源提供、项目管理工作协调。 荆琳：论文撰写——审阅与编辑、初稿撰写、项目指导、项目管理工作协调、资金筹集、研究构思。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：22579006和51902008）、利康生命科学有限公司的技术开发项目（项目编号：46053002202501）以及北京市自然科学基金（项目编号：J210006）的资助。