废水（wastewater）与临床监测能否填补抗菌药物使用及抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）的监测盲区？——来自澳大利亚北领地的证据

《Water Research》：Could wastewater and clinical surveillance address blind spots in antimicrobial use and AMR? — Evidence from Australia’s Northern Territory

　　

尽管澳大利亚全国抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）率相对较低，但存在显著的地理差异。特别是北领地（Northern Territory）虽通过PBS/RPBS国家报告系统报告的抗菌药物处方率较低，却承受着不成比例的高AMR负担。这种错配凸显了国家处方监测的系统漏报，其往往忽视了偏远社区替代来源的抗菌药物获取与使用，在追踪抗菌药物使用伴随AMR演变与传播方面留下关键缺口。研究人员利用废水基于流行病学（wastewater-based epidemiology, WBE）结合表型AMR监测项目的临床抗菌药物敏感性数据，估算澳大利亚抗菌药物使用及北领地（2012–2023）的AMR流行率并评估时间趋势。12年间，北领地三种重点病原菌对六种常用抗生素的AMR逐步增加。除北领地外，WBE估算的抗菌药物使用与各州/领地处方基本一致。北领地WBE识别的抗菌药物使用率为第二高，但报告至PBS/RPBS的处方率最低。此外，处方显示随时间稳步下降，而WBE揭示2020年显著增加，2021年COVID-19大流行期间用量达峰。北领地处方下降与WBE估算使用增加的背离凸显了系统代表性不足及关键监测盲区。WBE是传统处方数据源的宝贵补充，尤其在处方数据集系统性代表性不足的偏远地区。将WBE与临床AMR监测整合，可更全面理解澳北领地抗菌药物使用及其对AMR的影响，支持针对偏远及原住民（First Nations）人群的公平用药政策。

研究背景方面，抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）是全球公共卫生威胁，澳大利亚每年约发生21663例AMR相关感染，带来显著死亡率与医疗成本上升。抗菌药物使用是驱动AMR的主要选择压力，澳大利亚是高人均使用国，约半数人口每年至少接受一疗程处方抗菌药物，其中约35%被认为不必要。全国抗菌药物使用与耐药性（Antimicrobial Use and Resistance in Australia, AURA）项目基于药物福利计划与退伍军人药物福利计划（Pharmaceutical Benefits Scheme and the Repatriation Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS/RPBS）被动监测社区使用，但在北领地（Northern Territory）系统性低估真实利用度，因该地高比例患者通过第100条远程原住民健康服务（Section 100 Remote Area Aboriginal Health Services, s100 RAAHS）项目获药，该供应直接送达偏远初级保健诊所且不生成标准患者级PBS记录，绕过国家数据集形成盲区。HOTspots监测系统显示北澳社区AMR上升，但PBS/RPBS记录显示使用下降，表明未调查区域可能存在额外感染热点，需更全面监测。废水基于流行病学（wastewater-based epidemiology, WBE）通过废水处理厂（wastewater treatment plant, WWTP）进水反映集水区人群总排泄负荷，涵盖社区与医院等多种来源，可填补私人处方及既有系统未捕获的数据缺口，揭示抗菌药物使用环境影响趋势，作为AMR新兴模式早期预警，比仅反映供应的PBS/RPBS更准确反映实际使用。本研究以北领地为例，评估整合WBE与临床监测增强AMR方法的 feasibility，明确解决处方数据系统低估，关联HOTspots数据与WBE以调和处方下降与AMR流行病学变化的矛盾。

关键技术方法包括：获取2012–2023年北领地HOTspots监测系统中大肠埃希菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）及金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）共197700株分离株的抗菌药物敏感性数据；提取2015–2023年PBS/RPBS发布的北领地每千人年龄标准化抗菌药物处方数据并按统计区域三级（Statistical Area Level 3, SA3）与初级卫生保健网络（Primary Health Network, PHN）分层；利用WBE估算2017–2023年北领地及2021年全澳各州/领地抗菌药物使用，采集北领地一WWTP每两月三个24小时复合日样并年度均质池化，检测17种抗菌药物生物标志物浓度，通过群体归一化质量负荷（Population Normalised Mass Load, PNML）公式（PNML=Ci×F/(P/1000)，其中Ci为废水分析物浓度ng/L，F为24小时WWTP进水总量百万升，P为2021普查集水区人口）计算PNML，再乘校正因子除以每药限定日剂量（Defined Daily Dose, DDD）得每千人DDDs。

研究结果如下：

3.1. AMR prevalence in the Northern Territory, data sourced from HOTspots

研究人员通过分析HOTspots数据发现，2012至2023年北领地E. coli对甲氧苄啶与磺胺甲恶唑-甲氧苄啶耐药率从31%升至44%，S. aureus耐甲氧西林株（methicillin-resistant S. aureus, MRSA）从24%升至38%，E. coli与K. pneumoniae对头孢曲松耐药虽初低于3%但2023年分别达14%与13%，显示多种重点病原菌耐药性持续显著上升（P<0.005）。

3.2. Primary healthcare-based antimicrobial prescriptions in the Northern Territory, data sourced from PBS/RPBS

基于PBS/RPBS的北领地2015–2023年年龄标准化处方率呈整体下降，2015年最高为每千人555份，2021年最低为269份，2021后略回升，显著下降趋势（P=0.0108）表明记录处方减少。

3.3. Population-based antimicrobial use estimated through WBE

WBE显示全澳各州/领地抗菌药物使用为11.8至38.7 DDDs/1000居民，全国平均21.1，塔斯马尼亚最高，北领地第二高，维多利亚与西澳最低；青霉素类、磺胺类与四环素类为最常用的三类。北领地磺胺甲恶唑、甲氧苄啶与万古霉素水平高于其他州。时间趋势上，北领地2017–2019年DDDs逐步下降，2020反转上升，2021达峰13.11 DDDs/1000居民，2022–2023回落但仍高于2018–2020；四环素类与磺胺类占比最大，β-内酰胺类与喹诺酮类亦显著，2021年β-内酰胺类达最大。

讨论部分总结：本研究揭示北领地传统PBS/RPBS处方数据系统性低估抗菌药物使用，临床HOTspots显示S. aureus、E. coli与K. pneumoniae的AMR持续增加，尤其E. coli对磺胺甲恶唑与甲氧苄啶耐药高企，WBE则显示磺胺甲恶唑、甲氧苄啶与万古霉素使用持续偏高且2021年总负荷达峰，四环素类占比最大。AMR受One Health多部门及社会人口因素驱动，北领地偏远区AMR负担重，如头孢曲松耐药E. coli达24.7%、ESBL表型K. pneumoniae复合体13.6%、部分区MRSA达55%。PBS/RPBS未捕获私人处方与偏远原住民健康服务供药，造成高负担区使用与耐药悖论。WBE在其余州与处方数据一致，仅在北领地显高使用与低处方背离，捕捉了COVID-19期间私人多西环素等未记录来源，填补盲区。WBE局限包括无法捕获所有抗菌药物（如大环内酯类缺乏生物标志物）、人群估算与排泄率变异及下水道降解带来反算不确定、不能区分人与农业工业来源可能高估、指标与处方计量不同仅比趋势、北领地仅两WWTP覆盖24%人口需谨慎外推。建议将WBE嵌入国家系统优先覆盖未充分捕获区，依托现有国家废水药物监测计划（National Wastewater Drug Monitoring Program, NWDMP）扩展抗菌监测，建立标准化WBE的AMR数据指标以促进跨部门整合决策。

结论部分翻译：仅依据国家PBS/RPBS处方数据会误判澳大利亚北领地的抗菌药物使用与耐药性状况。尽管药物发放记录显示社区使用低且下降，WBE表明空间与时间上持续高消耗，这与临床数据集观测的高AMR一致。澳大利亚其余地区WBE分析与处方估算吻合，突显北领地是真监测盲区。这些发现支持将常规WBE与临床AMR监测整合，为临床与政策制定提供人群水平、及时且具本地相关性的见解，尤在区域与偏远社区。研究人员建议将标准化WBE嵌入国家系统，与现有PBS/RPBS处方及临床数据集并列，并对未充分捕获区优先哨点覆盖。填补这些数据缺口将提升态势感知，使澳大利亚能采取有针对性、公平的策略遏制AMR。

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