一种用于界定蛋白质降解酶降解性特征的定量方法

《Nature Communications》：A quantitative approach for defining the degradability landscape of protein degraders

　　

摘要

靶向蛋白降解是一种新兴的治疗策略，但多种因素如何共同决定降解效果目前仍不甚明了。在此，我们提出了一个定量框架，用于模拟靶向蛋白降解的细胞作用机制，能够利用实际可获得的参数来预测其细胞内的效果。将该模型应用于41个靶点的已有数据后，发现它们的降解速率通常在0.1到10分钟^?1之间，这一范围反映了靶向蛋白降解过程的特征效率。我们还定义了“可降解性图谱”，该图谱能够全面描述某一目标蛋白的降解倾向，同时为优化降解剂提供指导。我们展示了目标蛋白的半衰期和E3蛋白水平等关键因素如何影响其可降解性。此外，我们还量化了激酶靶点被抑制后的功能变化，从而可以直观比较降解剂与小分子抑制剂的效果。最后，通过系统地识别那些具有更高降解潜力的靶点，我们发现了开发更高效降解剂的机遇，进而推动靶向蛋白降解技术向实际应用发展。