综述：炎症细胞因子白细胞介素-1β和白细胞介素-6在癌发生中的作用，特别关注胃肠胰神经内分泌肿瘤

《Cancers》：Role of Inflammatory Cytokines Interleukin-1β and Interleukin-6 in Carcinogenesis, with Particular Emphasis on Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms

　　

炎症是癌症的一个标志，并参与肿瘤的发生、进展和治疗抵抗。在炎症介质中，白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）是将先天免疫反应与致癌信号网络联系起来的关键细胞因子。这篇叙述性综述总结了关于IL-1β和IL-6在癌发生中作用的现有实验和临床证据，特别关注胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）。研究人员讨论了与这些细胞因子相关的分子通路、它们在肿瘤微环境中的相互作用，以及它们对肿瘤增殖、血管生成、免疫调节、转移扩散和抗癌治疗抵抗的贡献。特别关注GEP-NENs，在这些肿瘤中，慢性炎症和细胞因子失调可能影响肿瘤行为、全身炎症活性和临床结局。越来越多的证据表明，IL-6可能是一个有前景的探索性生物标志物，与肿瘤负荷、组织学分级、疾病进展和全身炎症相关，而IL-1β似乎更密切地关联于局部炎症信号、微环境重塑和潜在的易感性机制。然而，目前在GEP-NENs中的证据仍受限于较小的研究队列、异质性患者群体、多变的分析方法以及缺乏前瞻性验证。因此，需要进行进一步的转化和临床研究，以确定基于细胞因子的生物标志物和治疗性调控炎症通路是否能拓展现有的GEP-NENs诊断、预后和治疗策略。

论文主体部分围绕炎症细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）在癌发生中的作用展开，特别关注胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）。**1. 引言**部分指出，慢性炎症是癌发生的关键促进因素，IL-1β和IL-6在此过程中发挥核心作用，分别通过激活核因子-κB（NF-κB）信号通路和Janus激酶/信号转导及转录激活因子3（JAK/STAT3）通路促进肿瘤增殖、血管生成、免疫逃逸和治疗抵抗。GEP-NENs的发病率持续上升，具有显著的生物学异质性，从低度恶性的神经内分泌肿瘤（NETs）到高度侵袭性的神经内分泌癌（NECs）。该综述旨在批判性评估现有证据，强调IL-1β和IL-6可能连接慢性炎症与免疫调节、基质激活和肿瘤进展，但直接证据有限。

**2. 白细胞介素-1β和白细胞介素-6的分子机制**详述了两种细胞因子的合成、分泌和信号转导。**2.1. IL-1β**以无活性前体形式合成，主要由髓系细胞产生；其成熟需通过NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体激活caspase-1，随后经gasdermin D（GSDMD）孔道释放。IL-1β结合IL-1受体1型（IL-1R1）后，通过招募髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）、IL-1受体相关激酶4（IRAK4）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），激活转化生长因子-β活化激酶1（TAK1），进而启动丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和NF-κB通路，诱导炎症、细胞存活和侵袭相关基因转录。**2.2. IL-6**是一种多效糖蛋白，可由多种细胞产生，其信号方式包括经典信号（结合膜结合IL-6R（mIL-6R））、反式信号（结合可溶性IL-6R（sIL-6R））和反式呈递。IL-6结合gp130后激活JAK激酶，磷酸化STAT3，同时激活MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路，调节细胞增殖、存活、血管生成和炎症。

**3. IL-1β和IL-6在癌发生中的作用**分别阐述了两者促进肿瘤的机制。**3.1. IL-1β与癌发生**涉及多个方面：**3.1.1. 炎症背景与肿瘤启动**中，IL-1β通过NF-κB和MAPK通路维持慢性炎症，促进癌前病变形成；**3.1.2. 肿瘤微环境（TME）中的IL-1β来源**包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤细胞本身，其自分泌或旁分泌作用推动进展；**3.1.3. 促进肿瘤进展的机制**包括诱导血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成，上调基质金属蛋白酶（MMP-2/MMP-9）增强侵袭，表达血管细胞黏附分子1（VCAM-1）促进转移灶形成，招募髓源性抑制细胞（MDSCs）抑制免疫，并维持癌症干细胞（CSCs）特性；**3.1.4. IL-1β与抗癌治疗抵抗**中，化疗药物可激活炎症小体释放IL-1β，导致肿瘤耐药。**3.2. IL-6与癌发生**方面，**3.2.1. 促癌活性与肿瘤进展**通过STAT3上调抗凋亡基因（B细胞淋巴瘤2（BCL2）、髓系细胞白血病1（MCL1））和细胞周期调节因子（c-MYC），并通过STAT3诱导VEGF和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）促进血管生成，通过上皮-间充质转化（EMT）促进转移；**3.2.2. 重塑TME**中，CAFs释放IL-6激活STAT3和Akt，导致耐药；IL-6促进MDSCs扩增，诱导单核细胞向M2型TAMs分化，并驱动CD4⁺ T细胞向辅助性T细胞17（Th17）分化，抑制调节性T细胞（Tregs）生成或增强其功能；**3.2.3. IL-6、治疗抵抗与免疫逃逸**中，IL-6通过JAK2磷酸化Beclin1（BECN1）诱导保护性自噬，促进放疗抵抗，并上调程序性死亡配体1（PD-L1）糖基化，损害免疫检查点阻断（ICB）疗效。

**4. 肿瘤微环境中的IL-1β和IL-6**强调这些细胞因子并非孤立作用，而是通过自分泌和旁分泌环路相互协同。TNF-α可放大NF-κB信号，IL-8介导下游效应，转化生长因子-β（TGF-β）与IL-6和IL-1β合作促进基质重塑。在GEP-NENs中，这些协同作用的直接验证仍有限，但组织学研究表明TNF-α和高IL-6表达具有预后意义。

**5. 胃肠胰神经内分泌肿瘤中的IL-1β和IL-6**是重点章节。**5.1. 生物学依据：GEP-NEN微环境中的炎症信号**指出，慢性炎症可能参与肿瘤发生、进展和免疫逃逸，STAT3活化与转移相关，C反应蛋白（CRP）水平与肿瘤负荷相关。**5.2. 血清和组织表达：已有发现**显示，多项研究报道GEP-NEN患者血清IL-1β和IL-6升高，IL-6与肿瘤分期相关；组织免疫组化发现IL-6和IL-1β高表达，且IL-6随分级升高。但证据主要来自回顾性小队列研究。**5.3. 胰腺与胃肠NENs及功能性与非功能性肿瘤**中，IL-6 ?174基因多态性显示非功能性胰腺NENs患者血清IL-6更高，IL-1β ?511C/T多态性与胰腺NEN易感性相关。**5.4. NET与NEC及分级依赖性炎症信号**提示IL-6更一致地与肿瘤侵袭性相关，而IL-1β关联较弱。**5.5. 神经内分泌肿瘤微环境的独特特征**包括丰富的血管网络（“神经内分泌悖论”）、激素分泌功能、以及低免疫浸润，细胞因子可能参与维持这些特征。**5.6. 新兴分子谱分析方法**如单细胞RNA测序和空间转录组学揭示了GEP-NEN中的细胞异质性和炎症通路激活，但直接定义IL-1β/IL-6产生来源的数据仍有限。**5.7. 治疗意义与靶向细胞因子策略**中，虽然卡那奴单抗和托珠单抗在其它肿瘤中显示潜力，但在GEP-NENs中尚无直接临床证据，JAK抑制剂和靶向STAT3的策略值得探索。**5.8. 已确立生物标志物背景下的IL-6**指出IL-6可作为嗜铬粒蛋白A（CgA）和NETest的补充，但特异性低，受合并症影响。**5.9. 跨肿瘤分级和疾病进展的IL-1β和IL-6**表明IL-6更一致地随分级升高，IL-1β证据不足。**5.10. 诊断、预后和生物学意义**强调IL-6可能作为预后候选标志物，而IL-1β更偏于生物学指标。**5.11. 转化意义**指出虽具生物学吸引力，但尚无临床可操作的证据。**5.12. 现有证据的批判性综合**总结IL-6支持更强，与侵袭性相关，而IL-1β仍不明确，两者均需更大规模、标准化的研究。

**6. 结论**重申IL-1β和IL-6连接慢性炎症与肿瘤进展，在GEP-NENs中IL-6与全身炎症和侵袭性相关，IL-1β偏向局部信号，但均未达到临床验证水平，未来需整合多平台数据，且现有证据多来自低级别NETs，对高级别NEC的直接外推需谨慎。