基于综合QSAR、分子对接、分子动力学以及MM/GBSA分析的方法对新型异鼠李素衍生物Xa抑制剂进行理性设计

《Biology》：Rational Design of Novel Isosteviol-Derived Factor Xa Inhibitors Using Integrated QSAR, Molecular Docking, Molecular Dynamics, and MM/GBSA Analyses

　　

简要概述

血栓形成在许多心血管疾病中起着关键作用，而因子Xa则是调控凝血过程的重要酶之一。在本研究中，研究人员通过整合量子化学计算、分子描述符、QSAR建模、分子对接、分子动力学模拟、MM/GBSA结合自由能计算以及初步的ADMET/毒性预测等计算方法，对从异鼠李素衍生的因子Xa抑制剂候选物进行了分析。研究者首先从已知的异鼠李素衍生肟醚抑制剂中构建了一个受限的二阶MARSplines模型，进而利用该模型设计了20种仅在末端芳香片段上有所不同的新类似物。尽管QSAR模型认为ISV-M20是最具潜力的候选物，但基于受体的分析表明，ISV-M19、ISV-M04和ISV-M06在结合稳定性、在因子Xa活性位点内的持续相互作用以及结合自由能方面表现更为优异。进一步的SwissADME和pkCSM分析也支持了这一排序结果，因为这些分析显示ISV-M19、ISV-M04和ISV-M06的预测毒性水平更低，而ISV-M20虽然具有较高的QSAR预测活性，但其开发潜力存在一些问题。总体而言，这项研究表明，在筛选新的天然产物衍生的因子Xa抑制剂候选物时，应以基于受体的分析和考虑ADMET因素的筛选作为对基于配体的QSAR预测的补充。

摘要

因子Xa仍是研发抗凝剂和抗血栓药物的重要靶点。在本研究中，研究人员利用之前已被报道可作为因子Xa抑制剂的20种异鼠李素衍生肟醚类似物，构建了一个预测型QSAR模型。这些化合物在B3LYP/6-311++G(d,p)水平上进行几何优化，然后根据优化后的结构计算出Dragon分子描述符。在描述符筛选之后，又采用了基于随机森林的监督预选和基于相关性的剪枝方法。研究人员评估了多种复杂度不同的模型，包括多元线性回归、加性MARSplines模型以及受限二阶MARSplines模型。最终选定的模型包含了R6p+、C-025、ATSC7e和Mor31p这四种活性基函数，该模型具有出色的校准性能和交叉验证预测能力（R² = 0.929，Q²_LOO = 0.865）。基于该模型，研究人员又设计了20种新的异鼠李素衍生类似物，并在DFT优化和描述符计算后对其活性进行了预测。随后，选取了8种代表性化合物，针对人类因子Xa（PDB ID：2P16）进行了分子对接、分子动力学模拟、MM/GBSA结合自由能计算以及初步的SwissADME/pkCSM分析。对接实验的验证结果显示，重新对接后的RMSD值为0.953 ?。虽然根据QSAR模型，ISV-M20的排名最高，但后续基于受体的分析表明，ISV-M19、ISV-M04和ISV-M06在结构稳定性、蛋白质与配体的持续相互作用以及结合自由能方面表现更为出色。ADMET/毒性筛选进一步优化了这一排序：在所有候选物中，ISV-M19、ISV-M04和ISV-M06的初步毒性水平最低，而ISV-M20则存在诸多开发上的问题，比如极高的脂溶性、较差的预测溶解度、属于P-gp底物，同时还存在hERG II风险。总体而言，这些研究结果表明，将可解释的QSAR建模与基于受体的模拟以及早期的ADMET/毒性筛选相结合，比单独使用任何一种计算方法都能更科学地设计和筛选新型异鼠李素衍生的因子Xa抑制剂。