编辑推荐：
抑郁症是一种常见的情感障碍，全球约有2.8亿人受其影响。记忆损伤已成为抑郁症临床显著的合并症，并日益受到关注。鉴于目前的抗抑郁治疗，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和三环类抗抑郁药，对治疗抑郁症相关的认知功能障碍通常无效，因此迫切需要新的治疗方法。
抑郁症是一种常见的情感障碍，全球约有2.8亿人受其影响。记忆损伤已成为抑郁症临床显著的合并症，并日益受到关注。鉴于目前的抗抑郁治疗，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和三环类抗抑郁药，对治疗抑郁症相关的认知功能障碍通常无效，因此迫切需要新的治疗方法。二氢杨梅素（DHM）是一种天然黄酮类化合物，主要分布于藤茶中。DHM已证明对多种疾病具有抵抗能力，包括糖尿病、心血管疾病、肝病、肾损伤、癌症和神经退行性疾病。然而，关于DHM在抑郁症相关记忆损伤中的研究十分有限。研究人员在此报告，DHM缓解了由慢性束缚应激（CRS）诱发的小鼠抑郁症相关记忆损伤。研究人员还利用网络药理学发现DHM具有多个靶点并介导多种信号通路；研究人员验证了其中一条主要的信号通路，即PKA-CREB-BDNF通路。这些数据为抑郁症相关认知缺陷所涉及的分子机制提供了新的见解，并提示DHM具有治疗抑郁症患者的治疗潜力。
抑郁症是一种严重且普遍的精神障碍，也是全球致残的主要原因之一。除了情绪低落、快感缺乏等核心症状外，记忆损伤作为其临床显著的合并症正受到越来越多的关注。目前常规的抗抑郁药物在治疗抑郁症相关的认知功能障碍方面通常无效。因此，寻找有效且副作用小的活性化合物用于治疗抑郁症相关的记忆损伤仍是迫切的临床需求。二氢杨梅素（DHM）是一种从藤茶中提取的天然二氢黄酮类化合物，已被证明具有抗氧化、抗炎和神经保护等多种药理特性，能减轻脑缺血再灌注损伤，并在多种抑郁模型中发挥抗抑郁样作用。然而，DHM是否能改善应激诱导的、特别是抑郁症相关的记忆缺陷尚未得到系统研究。基于此，研究人员开展了相关研究并得出结论，该研究结果已发表在《Biology》上。该研究揭示了DHM能够缓解小鼠的抑郁样行为和记忆缺陷，为抑郁症相关认知障碍提供了新的潜在治疗策略。
在关键技术方法方面，研究人员使用雄性ICR小鼠建立慢性束缚应激（CRS）模型，并连续8天腹腔注射DHM。通过悬尾实验、物体识别记忆（ORM）任务和Y迷宫评估小鼠的抑郁样行为与记忆功能。研究还融合了网络药理学分析、分子对接和分子动力学（MD）模拟预测靶点。采用蛋白质印迹法检测小鼠海马中PKA、p-CREB、CREB和BDNF的蛋白表达水平。
在研究结果方面：
DHM治疗缓解了CRS诱导的小鼠抑郁样行为：通过悬尾实验发现，CRS组小鼠不动时间显著增加，而给予DHM治疗能够显著逆转该现象，表明DHM在该模型中具有抗抑郁特性。
DHM缓解了CRS诱导的认知和空间记忆损伤：经ORM和Y迷宫测试评估发现，DHM有效逆转了CRS诱导的辨别指数降低及自发交替率下降，排除了运动活性因素的干扰，表明其能改善空间与识别记忆损伤。
DHM与抑郁症相关记忆损伤的共同靶点：通过网络药理学分析鉴定出47个共同靶点，其中CREB1、ESR1和NOS1为核心枢纽节点。
PPI网络的构建：通过构建网络发现有47个节点和129个边，揭示了上述关键靶点在药理作用与病理生理学之间的重要性。
GO和KEGG富集分析：分析揭示了cAMP信号通路等关键通路，特别是包含PKA-CREB级联的途径。研究人员推测DHM可能通过该级联反应调节与认知和记忆相关的基因。
DHM结合关键靶点的预测分析：通过分子对接技术证实DHM与6个靶标蛋白均有良好结合能力，其中与CREB1亲和力最强，并详细揭示了各靶点间的相互作用。
分子动力学模拟分析：通过模拟确认了DHM与核心靶点结合的热力学稳定性，支持其作为多靶点治疗剂的潜力。
DHM治疗缓解了CRS诱导的小鼠海马中PKA-CREB-BDNF通路的下调：通过蛋白质印迹分析证实，DHM显著上调了海马中PKAα、p-CREB和BDNF蛋白的表达，且未改变总CREB水平，表明其行为改善作用与该信号通路的恢复有关。
在讨论部分，研究人员总结指出，DHM能够缓解CRS诱导的小鼠抑郁样行为与记忆缺陷，这一过程可能通过调节包括海马PKA-CREB-BDNF信号通路在内的多种途径实现。计算与生化分析表明DHM作为稳定的多靶点配体，能有效逆转相关蛋白抑制并促进突触可塑性。尽管当前记忆与行为学研究已得到验证，但仍需进一步在其他靶点、剂量效应及性别差异上进行深入研究。研究结论认为，DHM缓解了CRS诱导的抑郁样行为和记忆缺陷，其可能通过多信号通路共同作用，且已验证的海马PKA-CREB-BDNF信号通路是其中关键的调节点。这些结果凸显了DHM作为一种有前景的天然治疗候选药物，在治疗抑郁症相关认知障碍方面具有重要的临床意义。
