《Brain Sciences》：MRI Markers of EDSS ≥ 3 in Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis: An Assessment of Lesion Burden, Brain Volumetry, and IVIM-DWI Metrics
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背景/目的：复发?缓解型多发性硬化（relapsing–remitting multiple sclerosis，RRMS）中的残疾反映了多种病理过程，这些过程可能无法通过单一MRI标志物完全捕获。由于扩展残疾状态量表（Expanded Disability
背景/目的：复发?缓解型多发性硬化（relapsing–remitting multiple sclerosis，RRMS）中的残疾反映了多种病理过程，这些过程可能无法通过单一MRI标志物完全捕获。由于扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分 ≥ 3代表了具有临床意义的中度至更高残疾阈值，研究人员评估了脑容积测定指标与IVIM?DWI（intravoxel incoherent motion diffusion?weighted imaging）参数在识别EDSS ≥ 3的RRMS患者方面的横断面能力。方法：这项回顾性横断面研究纳入189例具有完整EDSS、病灶计数、IVIM?DWI及脑容积MRI数据的RRMS患者。患者被分层为EDSS < 3组和EDSS ≥ 3组。研究人员对病灶计数、IVIM?DWI参数、绝对容积测量指标及分数容积测量指标进行了单标志物ROC分析。构建联合ROC模型以评估整合病灶负荷、容积MRI和IVIM?DWI指标的判别性能。使用5折交叉验证评估模型内部稳定性。结果：EDSS ≥ 3患者具有更高的病灶计数、更高的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）和真扩散系数（true diffusion coefficient，D）值、更低的灰质（gray matter，GM）、白质（white matter，WM）及脑实质体积、更高的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）体积与CSF分数、更低的脑实质分数（brain parenchymal fraction，BPF）。在单标志物ROC分析中，BPF和CSF分数显示出最强的判别性能（AUC = 0.705），其次为病灶计数（AUC = 0.696），而绝对脑体积（brain volume，BV）显示的判别价值极小（AUC = 0.503）。核心病灶计数 + BPF模型达到AUC为0.757及交叉验证AUC为0.737。加入灌注分数（perfusion fraction，f）产生了数值上最高的交叉验证性能，AUC为0.769及交叉验证AUC为0.746，尽管相对于病灶计数 + BPF的增量改善较温和且未达到统计学显著性。结论：在RRMS中EDSS ≥ 3的分层中，分数容积测量指标比绝对BV显示出更强的判别性能。病灶计数 + BPF + f模型在所评估的MRI模型中获得了最高的交叉验证性能；然而整体判别能力为中等，且与f相关的增量改善无统计学显著性。这些探索性发现需要在更大规模、纳入额外临床和影像数据的纵向队列中进行验证并开展外部验证。
该研究发表在《Brain Sciences》。目前多发性硬化（multiple sclerosis，MS）研究中存在临床?放射学悖论，即常规MRI病灶指标无法完全解释临床残疾累积，因为残疾还涉及弥漫正常外观组织损伤、灰质（gray matter，GM）病变、脊髓受累及全局脑萎缩等病理过程。扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）≥ 3是具有临床意义的中度至更高残疾阈值，代表疾病进展中的重要里程碑。既往研究多单独评估脑萎缩、病灶负荷或扩散MRI与残疾的关联，缺乏在同一队列中整合局灶病灶负荷、绝对与分数脑容积测量及病灶平均IVIM?DWI（intravoxel incoherent motion diffusion?weighted imaging）参数的直接ROC比较。因此研究人员开展此项回顾性横断面研究，旨在评估这些标志物单独及联合MRI模型识别EDSS ≥ 3的RRMS患者的能力，以明确哪些MRI域可提供互补的残疾分层信息。
研究人员回顾性纳入2019至2024年在King Saud University Medical City接受常规临床脑部MRI、年龄为18–63岁且具有完整EDSS、病灶计数、IVIM?DWI及脑容积数据的189例RRMS患者，排除8例缺失关键数据者，按EDSS < 3（n=136）和EDSS ≥ 3（n=53）分层。采用1.5 T GE MRI扫描仪获取常规序列、3D T1加权成像及多b值IVIM?DWI（b值0、30、50、70、100、200、500、1000 s/mm2）。由单一经验丰富的神经放射医师在ITK?SNAP中手动勾画病灶ROI，提取病灶平均ADC（apparent diffusion coefficient）、D（true diffusion coefficient）、D*（pseudo?diffusion coefficient）、f（perfusion fraction）值。使用CAT12（Computational Anatomy Toolbox）在SPM12中对3D T1图像进行自动组织分割，计算GM、WM、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）体积、脑实质体积（brain parenchymal volume，BPV=GM+WM）、脑体积（brain volume，BV=GM+WM+CSF）、脑实质分数（brain parenchymal fraction，BPF=BPV/BV）及CSF分数（CSF/BV）。统计方面进行组间独立样本t检验与单标志物ROC分析，构建基于logistic回归的联合ROC模型，采用5折交叉验证评估内部稳定性，并使用配对bootstrap重采样检验模型AUC差异。
3. Results
3.1. Study Cohort and Disability Stratification
EDSS ≥ 3组年龄更大、病程更长、病灶计数更高（均值15.93±9.67 vs 9.87±6.86，p < 0.001，Cohen’s d = 0.78），ADC与D显著升高，f显著降低但效应量小，D无显著差异；容积指标中GM、WM、BPV更低，CSF体积与CSF分数更高，BPF更低，BV无显著差异。将EDSS视为等级/连续变量的补充Spearman分析显示CSF分数（ρ = 0.411）、BPF（ρ = ?0.410）关联最强，其次为病灶计数（ρ = 0.368）、D（ρ = 0.339）、ADC（ρ = 0.325），D较弱（ρ = 0.253），f无显著相关（ρ = ?0.079，p = 0.278）。
3.2. Single?Marker ROC Analysis for Identifying EDSS ≥ 3
病灶计数AUC为0.696，最佳截断≥16个，敏感度49.1%，特异度82.4%。分数容积指标BPF与CSF分数均达AUC 0.705，最佳截断分别为≤75.90%和≥24.10%，敏感度、特异度及Youden指数相同。绝对容积中CSF体积AUC 0.674，BPV 0.629，GM 0.622，WM 0.615，BV仅0.503。IVIM?DWI中D（0.653）与ADC（0.642）居中，D*（0.589）与f（0.576）较低。
3.3. Combined ROC Model Performance for Identifying Patients with EDSS ≥ 3
病灶计数 + BPF模型AUC 0.757，交叉验证AUC 0.737，敏感度75.5%，特异度68.4%。依次加入IVIM参数后，病灶计数 + BPF + D*模型AUC 0.768、交叉验证AUC 0.738；病灶计数 + BPF + f模型获最高数值，AUC 0.769、交叉验证AUC 0.746，最佳截断下敏感度75.5%、特异度67.6%、准确度69.8%。加入年龄、性别、疾病修正治疗（disease?modifying therapy，DMT）状态的广泛临床?影像模型AUC 0.767、交叉验证AUC 0.737；在185例有病程数据中进一步调整病程后的模型AUC 0.781、交叉验证AUC 0.722。配对bootstrap显示病灶计数 + BPF + f与病灶计数 + BPF的AUC差异0.012无统计学意义（95% CI ?0.015至0.041，p = 0.377）。
3.4. Exploratory Tissue?Specific Volumetric–IVIM Models
探索性将GM、WM、BPV分别与ADC或D联合，最高者为病灶计数 + BPV + D，其余如病灶计数 + GM体积 + ADC、病灶计数 + GM体积 + D均未优于主要的病灶计数 + BPF + f模型，表明在联合影像模型中BPF作为比例性脑组织保留的总结指标更稳健。
讨论部分总结：研究人员指出分数容积指标优于绝对BV，反映横断面残疾分层中比例指数更重要，BPF与CSF分数是同一容积关系的互补表达而非独立标志物；病灶计数具意义但未超过分数容积，支持临床?放射学悖论中单一可见病灶负荷不足以完全解释残疾严重度；病灶计数 + BPF模型支持局灶病灶负荷与比例脑组织丢失的互补价值，调整临床因素后二者仍独立关联EDSS ≥ 3，f呈边缘关联，提示其主要在联合模型中有探索性微小贡献。IVIM?DWI单独判别有限，但在联合框架中灌注相关指标（f、D*）显示一定互补性，生理上可能反映病灶内微血管/灌注信号成分，但增量无统计学显著性，需在更大外部队列确认。组织特异性绝对容积（GM、WM、BPV）联合IVIM并未优于BPF模型，支持BPF在联合模型中提供更稳健的比例脑组织保留信息。ROC框架优于单纯关联分析，因关注能否区分临床有意义阈值而非仅相关；但模型仅为内部评估的探索性横断面分层工具，非诊断或预后工具。补充Spearman分析模式与ROC一致，f单独无显著相关，强化其在联合中探索性、附加性角色。研究人员承认回顾性横断面设计、单中心1.5 T扫描、未行病灶填充可能影响组织分类、完整病例导致选择偏倚、EDSS时间匹配回顾性可变、EDSS ≥ 3组较小、未评估病灶体积/位置/脊髓/皮质病变及正常外观组织IVIM、缺乏脊髓MRI与认知评估等局限，未来需在更大独立纵向队列结合脊髓MRI、认知及深部GM容积验证。
结论部分原文翻译：在RRMS中EDSS ≥ 3的分层中，分数容积测量指标特别是BPF和CSF分数比绝对脑体积测量指标显示出更强的判别性能。病灶计数 + BPF + f模型在所评估的MRI模型中获得了最高的交叉验证性能，尽管其相对于病灶计数 + BPF的增量改善较温和且未达到统计学显著性。IVIM?DWI指标提供了互补但非主导的判别信息，ADC和D显示温和的单标志物性能，f主要在联合模型中贡献。这些发现支持在更大纵向队列结合外部验证中进一步评估基于MRI的横断面残疾分层。
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