布瑞哌唑与阿立哌唑在伴或不伴共病物质使用障碍的精神分裂症患者中的疗效比较：一项12个月的真实世界自然观察研究

《Brain Sciences》：Brexpiprazole vs. Aripiprazole in Patients with Schizophrenia with or Without Comorbid Substance Use Disorder: A 12-Month Real-World Naturalistic Study of Efficacy

　　

背景：伴共病物质使用障碍（SUD）的精神分裂症与更严重的临床状况、较差的依从性和更差的功能结局相关。第三代表抗精神病药通过多巴胺部分激动作用，可能在这一复杂人群中代表一种有用的策略。本研究比较了布瑞哌唑和阿立哌唑在伴或不伴共病SUD的精神分裂症患者中的长期疗效。方法：研究人员在真实世界临床环境中，对243例符合DSM-5/DSM-5-TR诊断标准的精神分裂症患者，分别口服布瑞哌唑4 mg/天或阿立哌唑30 mg/天，治疗12个月。在基线及治疗后1、3、6和12个月，使用简明精神病评定量表（BPRS）和阳性与阴性症状量表（PANSS）评估精神病理学。研究人员对217例完成者（排除26例脱落者）进行了分析。根据药物和共病SUD的存在与否比较结局。结果：布瑞哌唑和阿立哌唑均与12个月内精神病性症状和总体精神病理学改善相关（p < 0.01）。在无SUD的患者中，两种治疗显示出相当的疗效。在共病SUD的患者中，布瑞哌唑在BPRS和PANSS结局上显示出比阿立哌唑更显著的改善（p < 0.01）。物质使用降低了阿立哌唑的治疗反应，但不影响布瑞哌唑。布瑞哌唑与更好的耐受性和更低的主观激越相关停药率相关。结论：两种多巴胺部分激动剂均能有效治疗精神分裂症；然而，在共病SUD的患者中，布瑞哌唑更优。研究结果表明，布瑞哌唑可能代表双重障碍患者的一种有前景的治疗选择。

论文解读：

精神分裂症（schizophrenia, SCZ）是一种严重、慢性且异质性的精神障碍，其病理生理学主要与多巴胺能失调相关。临床实践中，共病物质使用障碍（substance use disorder, SUD）在SCZ患者中发生率近半，导致更严重的症状、更差的治疗依从性和更差的功能结局。传统抗精神病药（如第一代和第二代抗精神病药）在控制阳性症状方面有效，但常伴有锥体外系症状或代谢不良反应，且对共病SUD人群的疗效有限。多巴胺部分激动剂（第三代表抗精神病药，third-generation antipsychotics, TGAs），如阿立哌唑和布瑞哌唑，通过稳定多巴胺系统，可能同时改善阳性、阴性症状及情感调节，尤其适用于共病SUD患者。然而，这两种药物在受体亲和力上的细微差异（如布瑞哌唑具有更低的内在D2活性和更强的5-HT_1A、5-HT_2A及α_1B受体结合力）是否导致临床疗效差异，尚缺乏长期真实世界比较研究。为此，研究人员开展了一项为期12个月的真实世界自然观察研究，旨在比较布瑞哌唑与阿立哌唑在伴或不伴共病SUD的SCZ患者中的疗效，发表于《Brain Sciences》。

研究人员采用真实世界观察性设计，从意大利Villa Von Siebenthal神经精神医院纳入243例符合DSM-5/DSM-5-TR诊断标准的SCZ患者（18-65岁），其中93例接受布瑞哌唑（4 mg/天，口服），150例接受阿立哌唑（30 mg/天，口服）。排除标准包括共病其他主要精神障碍、高自杀风险、严重器质性疾病等。完成12个月随访的217例患者（布瑞哌唑组86例，阿立哌唑组131例）纳入分析。主要技术方法包括：使用简明精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS）和阳性与阴性症状量表（Positive And Negative Syndrome Scale, PANSS）在基线及1、3、6、12个月时评估精神病理学；采用协方差分析（ANCOVA）比较两组在BPRS总分、PANSS总分及子量表得分的变化，将治疗组和SUD状态作为因素，基线量表值作为协变量；Bonferroni校正用于多重比较；所有统计使用SPSS 29.0。样本来源为单中心住院患者，不涉及特定试剂或培养步骤。

研究结果分为以下几个部分：

**3.1 BPRS总分**：布瑞哌唑组中，无SUD（SCZ-SUD^-）和伴SUD（SCZ-SUD⁺）患者从基线到12个月终点BPRS总分均显著下降（p < 0.001），且SCZ-SUD⁺组基线评分更高；阿立哌唑组同样显著下降。但ANCOVA显示，布瑞哌唑组BPRS总分下降幅度（-39.8）显著大于阿立哌唑组（-34.3）（p = 0.003）。进一步分析发现，SUD状态与疗效存在交互作用：在SCZ-SUD⁺患者中，布瑞哌唑的改善显著优于阿立哌唑；而在SCZ-SUD^-患者中，两药疗效相当。

**3.2 PANSS总分**：类似地，布瑞哌唑组PANSS总分下降（-54.1）显著大于阿立哌唑组（-41.7）（p < 0.001）。在SCZ-SUD⁺亚组中，布瑞哌唑改善更明显；SUD显著削弱阿立哌唑的疗效，但不影响布瑞哌唑。PANSS子量表分析显示，布瑞哌唑在阴性症状和一般精神病理学子量表上的改善百分比（-55.9%和-55.5%）高于阿立哌唑（-45.6%和-41.7%）。

**3.3 伴随治疗**：两组在允许的苯二氮?类、加巴喷丁类药物及SUD特异性药物（如美沙酮、纳曲酮）的使用无显著差异，但布瑞哌唑组因主观激越导致的停药率（7/93，7.5%）低于阿立哌唑组（13/150，8.7%）。

**3.4 物质分布**：在SCZ-SUD⁺样本中，大麻使用障碍最常见，其次为可卡因和多物质使用，但由于部分物质亚组样本量不足，未能进行单独统计分析。

讨论部分总结：布瑞哌唑在共病SUD患者中的优势可能源于其药理学特性。与阿立哌唑相比，布瑞哌唑具有更低的内在D2活性（减少激动和静坐不能风险），更强的5-HT_1A部分激动作用（改善焦虑和抑郁），5-HT_2A和α_1B拮抗作用（减轻锥体外系症状和冲动性），以及更强的5-HT₇拮抗作用（可能改善认知）。这些机制有助于调节奖赏环路和情绪调节，从而克服SUD共病带来的治疗抵抗。既往研究（如Santorelli等系统综述和意大利多中心研究）也支持布瑞哌唑在双重障碍患者中减少渴求、改善功能。本研究局限性包括：自然观察设计无法完全排除混杂因素；样本偏向阿立哌唑（1.52:1）；未与卡利拉嗪比较；未按性别、病程、具体物质类型分层；未进行血药浓度监测。

结论部分翻译：TGAs，以多巴胺部分激动作用和受体选择性为特征，代表了一种合理的药理学策略来管理SCZ。阿立哌唑及其衍生物布瑞哌唑在本研究中均被证明有效，尽管它们不同的受体结合特性可能解释了临床效果的细微差异。在本研究中，TGAs在12个月随访中与SCZ阳性症状和阴性症状的显著改善相关。然而，接受布瑞哌唑治疗的患者在总体精神病理学方面表现出更大的改善，尤其是在共病SUD的患者中。此外，即使在共病SUD的情况下，布瑞哌唑的疗效也未受影响，而SUD常使治疗反应和依从性复杂化。需要进一步的控制性研究来证实这些观察结果，并阐明布瑞哌唑在临床挑战性的SCZ-SUD⁺人群中的潜在优势。