综述：年龄相关神经退行性疾病中炎性小体生物学的调控：内源性一氧化氮转运体及合成分子的治疗潜力

《Ageing Research Reviews》：Modulation of Inflammasome Biology in Age-Associated Neurodegenerative Diseases: Therapeutic Potential of Endogenous Gasotransmitters and Synthetic Molecules

　　阿尔希·瓦西姆|苏德什娜·戈什|米努·库马里|赛义德·沙达布·拉扎|桑迪普·维尔马
印度勒克瑙226003，萨拉法拉兹甘吉，埃拉大学，埃拉勒克瑙医学院及医院生物技术系，干细胞与修复神经学实验室

摘要
炎性小体，尤其是NLRP3复合体，在协调细胞质内的先天免疫激活和神经炎症反应中起着核心作用。持续或异常活化的核苷酸结合结构域、富含亮氨酸家族、含吡啉结构域3（NLRP3）会促进半胱天冬酶-1介导的白细胞介素（IL）-1β和IL-18的成熟，并触发气道蛋白D（GSDMD）介导的焦亡，从而推动阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的病理进程。内源性气体信号分子，如硫化氢（H2S）和一氧化氮（NO），作为氧化还原稳态、线粒体功能以及炎症信号通路的调控因子，可直接或间接影响NLRP3炎性小体的活性。越来越多的证据表明，这些气体介质可通过抑制炎性小体活化、减轻氧化应激和亚硝化应激以及保护神经元完整性，发挥强大的神经保护作用。尽管具有治疗潜力，但气体信号分子的多效性和浓度依赖性特征给精确递送和可控生物利用度带来了挑战。不过，肽类结合物等供体或混合分子可为这些气体分子提供持续、可控的释放平台，克服其剂量依赖性毒性并发挥保护作用。目前，最先进的治疗策略主要集中在使用合成化合物药理抑制NLRP3炎性小体。临床前研究及新兴的临床研究表明，这类药物可通过多种分子机制显著调节与炎性小体相关的下游信号事件。本综述整合了当前关于年龄相关神经退行性疾病中NLRP3炎性小体驱动的病理机制的研究进展，强调了内源性气体信号分子的调控作用，并评估了针对神经退行性疾病的合成炎性小体靶向药物的治疗前景。

引言
2002年，马丁农及其同事首次发现炎性小体是一类存在于细胞质中的多蛋白复合体，负责激活关键的炎症介质（Gentile等人，2015；Martinon等人，2002）。这类复合体是机体抵御病原体侵袭的先天免疫防御系统中的重要组成部分。当感知到细胞应激或感染时，炎性小体会被激活，进而引发促炎细胞因子的合成、成熟和分泌，启动并放大下游的炎症信号级联反应（Yaribeygi等人，2019）。C型凝集素、Toll样受体和半乳糖凝集素最近被确认为核苷酸结合寡聚化样受体（NOD样受体，NLRs），它们能够使先天免疫系统识别病原体及各种危险信号（Shao等人，2015）。它们是位于细胞质中的炎性小体的关键组成成分，可识别病原体相关或损伤相关分子模式（PAMPs/DAMPs）（Próchnicki和Latz，2017；He等人，2016）。人类中有22个基因编码NLRs，小鼠中也有相应基因，其结构由中央的NOD结构域、由C端富含亮氨酸重复序列组成的结构域以及半胱天冬酶募集结构域（CARD）或吡啉结构域（PYD）构成（Grebe等人，2018）。虽然不同类型的炎性小体其活化因素存在差异，但活化过程通常分为四个步骤：启动、感应、寡聚化以及炎症细胞因子的活化/释放（Swanson等人，2019）。在初始启动阶段，PAMPs和DAMPs会增强特定炎性小体组分的表达，包括半胱天冬酶、pro-IL-1β和pro-IL-18（Seok等人，2021）。典型的炎性小体复合体由适配蛋白ASC（具有CARD结构的凋亡相关斑点样蛋白）、效应酶pro-半胱天冬酶-1以及传感器蛋白（如NLRP3、AIM2或NLRC4）组成（Vande等人，2024）。当这些分子组分被激活后，会形成一种大分子复合体，提升半胱天冬酶-1的自切活性（Lu等人，2016）。一旦被激活，半胱天冬酶-1会将IL-1β和IL-18等无活性的细胞因子前体转化为活性形式（Dong等人，2024）。炎性小体的活化方式多种多样且十分复杂。近期研究发现了新的生化途径和主动调控机制，包括线粒体DNA合成在激活NLRP3炎性小体中的作用（Xian等人，2022；Zhong等人，2018），以及TRIM31通过蛋白酶体降解和K48连接泛素化对NLRP3的负向调控作用（Song等人，2016）。尽管炎性小体活化主要与焦亡相关，但新证据表明其信号通路并不局限于此。实际上，炎性小体活性还与其他程序性细胞死亡通路存在关联或交叉，包括凋亡、坏死以及最新发现的PANoptosis，这体现了它在病理条件下决定细胞命运中的更广泛作用（Seok等人，2021；Samir等人，2020）。

近年来，人们开发出了多种合成化合物，用于调控NLRP3炎性小体活性并治疗与衰老相关的疾病。旨在抑制NLRP3炎性小体相关致病过程的合成药物、处于临床试验阶段的分子以及针对特定靶点的设计分子，引发了广泛的研究兴趣。本综述既介绍了内源性治疗手段，也探讨了合成化合物的应用。相关方法包括针对NLRP3炎性小体的NAIP（神经元凋亡抑制蛋白）、CIITA（II类主要组织相容性复合体转录激活因子）、HET-E（异核体不相容蛋白E）以及TP1相关结构域（NACHT）结构域（含磺胺/磺酰脲类分子）、半胱天冬酶抑制剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）以及处于临床研究阶段的分子。本综述总结了多种抑制NLRP3炎性小体活性的策略，为该领域的科学家提供了实用参考。对这些调控节点和活化途径的深入理解，直接推动了针对炎性小体驱动的病理过程的现有治疗策略的发展。随着对NLRP3信号传导机制的了解不断深入，为设计能够特异性调控疾病状态下炎性小体活性的抑制剂提供了理论依据。因此，人们越来越关注那些旨在抑制NLRP3活性的合成化合物及具有临床应用价值的分子，尤其是在与年龄相关的疾病中。为应对与年龄相关的疾病负担，了解老年人常见的神经退行性和神经系统疾病的进展至关重要。随着年龄增长，人类大脑的结构和功能会逐渐发生变化，这些变化包括突触可塑性下降、线粒体功能减弱、持续性低度炎症以及错误折叠蛋白的积累。正是由于这些变化，老年人更容易患上血管性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病以及认知功能障碍等疾病。氧化应激、毒素蛋白沉积清除障碍、与年龄相关的代谢功能衰退等因素都会加速疾病进展。由于这些问题通常是逐渐出现并随时间恶化，因此早期检测和针对性治疗至关重要。通过针对神经炎症、代谢失衡和突触功能障碍等根本原因，可以开发出有效的疗法和预防措施，用于改善老年人的健康状况。

片段摘录
NLRP3炎性小体活化及相关蛋白成分
模式识别受体（PRRs）能够触发先天免疫反应，作为抵御病原体入侵的第一道防线，并有助于维持机体稳态（Mukhopadhyay等人，2009）。NOD样受体家族中的吡啉结构域3（NLRP3）是一种重要的PRR，具有三结构域特征：氨基端的吡啉结构域（PYD）可吸引ASC蛋白，中央的核苷酸结合结构域（NACHT）具有ATP酶功能，可促进复合体的自我组装……

与年龄相关的慢性NLRP3炎性小体活化机制
衰老伴随着一种称为“炎症老化”的慢性低度炎症状态，这种状态通过多种相互关联的分子机制，持续推动NLRP3炎性小体的活化。其中最重要的诱因之一是线粒体功能障碍，这是衰老的典型特征，会导致线粒体膜通透性增加，氧化后的线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中（Baechle等人，2023）。这些细胞质中的mtDNA可发挥强大的作用……

衰老介导的NLRP3活化机制解析
与年龄相关的NLRP3炎性小体活化异常，是由于细胞应激因子的逐渐积累以及机体稳态维持系统的功能衰退所导致的，这两者共同降低了炎性小体的活化阈值（Abo Qoura等人，2026）。其中最主要的驱动因素仍是线粒体功能障碍，这是衰老的典型特征，表现为氧化磷酸化功能受损、线粒体膜电位降低以及线粒体DNA泄漏加剧……

DAMP响应性炎性小体与先天免疫传感器在神经炎症和神经退行性疾病中的作用
除了NLRP3之外，其他炎性小体也会参与炎症信号的传递，但它们在年龄相关神经退行性疾病中的作用尚不明确，且更具情境依赖性。NLR家族中的吡啉结构域1（NLRP1）是神经元中表达的重要炎性小体之一，其与神经元损伤的关联日益密切（Mi等人，2022）。其活化可由细胞应激、代谢失衡以及损伤信号触发，进而导致半胱天冬酶-1活化，进而引发……

炎性小体及其生物学特性及其对老年疾病的影响
炎性小体的生物学特性在于其模块化结构以及高度精确的信号传导级联反应，这类反应可将细胞内的危险信号转化为炎症反应。典型的炎性小体由适配蛋白ASC组成，该蛋白通过其吡啉结构域和CARD结构域实现信号传递；效应酶半胱天冬酶-1则负责启动下游信号传导；而传感器分子通常为AIM2样受体（ALR）或属于核苷酸结合结构域家族和富含亮氨酸的结构域……

用于分子干预的内源性气体：作用机制、原理及效果
越来越多的人认识到，内源性气体信号分子，如硫化氢（H2S）和一氧化氮（NO），在维持氧化还原稳态、线粒体完整性以及调控中枢神经系统中的炎性小体活性方面发挥着重要作用。这些气体通过酶促反应产生，且具有很高的扩散性，因此能够快速实现旁分泌和自分泌作用，这与传统神经递质有所不同（Vu和Kim，2025；Azargoonjahromi，2023）。它们的……

抑制NLRP3炎性小体以治疗老年疾病
多种与炎症相关的疾病严重威胁着人类的健康。因此，异常活化的NLRP3炎性小体会导致疾病进展，而对其活性的调控可带来良好的治疗效果。内源性气体信号分子具有诸多优势，如具备细胞保护作用且脱靶毒性较低。然而，由于稳定性差、靶标特异性低以及活性不足等问题，这些气体在作为NLRP3炎性小体抑制剂方面的应用受到限制……

针对NLRP3炎性小体的合成抑制剂治疗策略：临床试验现状及在神经退行性疾病中的应用挑战
NLRP3炎性小体的持续异常活化会引发慢性炎症信号传导，从而成为年龄相关炎症性和神经退行性疾病发展的根本原因。越来越多的证据表明，NLRP3炎性小体是一个具有治疗潜力且具有临床应用价值的靶点，尤其在炎症和神经退行性疾病领域。近年来，合成小分子抑制剂的研发取得了进展（见图8），这些抑制剂已显示出良好的效果……

结论与未来展望
炎性小体，尤其是NLRP3，已成为神经退行性和神经炎症性疾病中神经炎症和神经元损伤的核心介质，这类疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。NLRP3炎性小体的异常活化会促进焦亡、氧化应激以及促炎细胞因子的过度释放，进而加重神经元功能障碍并加速疾病进展。因此，通过药理手段抑制炎性小体信号传导具有重要的治疗意义……